Thèse soutenue

Rôle des chimiokines dans la mobilisation monocytaire au cours de l’athérosclérose
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Auteur / Autrice : Lucie Poupel
Direction : Christophe Combadière
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 18/06/2013
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et infection - Immunité et Infection
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Combadière, Annie Schmid-Alliana, Stéphane Melik Parsadaniantz, Jean Sébastien Sylvestre, Philippe Lesnik, Anne-Marie Cassard
Rapporteurs / Rapporteuses : Annie Schmid-Alliana, Stéphane Melik Parsadaniantz

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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: L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des grosses artères à localisation intimale. Elle est probablement la résultante d’une réaction inflammatoire mal contrôlée ayant pour but initial d’éliminer l’accumulation anormale de lipides au niveau de l’intima. Cette élimination est exercé par les monocytes/macrophages, dont l’infiltration et l’accumulation au niveau des lésions sont une étape cruciale de l’inflammation chronique locale provoquant en particulier la production de cytokines.Les mécanismes moléculaires responsables de cette accumulation monocytaire impliquent notamment les chimiokines et leurs récepteurs, acteurs clés de la mobilisation des leucocytes. Les souris génétiquement invalidées pour certaines chimiokines comme CCL2 et CX3CL1 ou pour leurs récepteurs respectifs sont partiellement protégées de l’athérosclérose. Par ailleurs, chez l’homme, des variations génétiques de CX3CR1 sont associées à une réduction du risque d’accidents cardiovasculaires. L’ensemble de ces résultats indiquent un rôle clé des chimiokines inflammatoires dans l’athérogenèse.L’objectif de cette thèse était de tester l’utilisation d’inhibiteurs des récepteurs de chimiokines comme outils thérapeutiques contre l’athérosclérose. Dans ce but, notre laboratoire a développé une molécule aux propriétés antagonistes du récepteur CX3CR1, marqueur utilisé pour la caractérisation phénotypique des monocytes. Nos travaux sur deux modèles murins d’athérosclérose mettent en évidence que le blocage de CX3CR1 par notre antagoniste réduit la taille des plaques d’athérosclérose formées sans modifier leur composition cellulaire ni le taux de cholestérol plasmatique circulant. Cette diminution est corrélée à une diminution du nombre d’une sous-population monocytaire circulante spécifique, ainsi qu’à une diminution de leurs propriétés d’adhérence et de survie. D’un point de vue curatif, l’antagoniste de CX3CR1 est capable de limiter la progression des plaques d’athérosclérose sans la prévenir totalement.L’utilisation d’un outil ciblant spécifiquement le récepteur CX3CR1 nous à permis d’une part de mieux comprendre le rôle de ce dernier dans les processus de monocytose et d’athérogenèse et d’autres part d’évaluer la faisabilité d’approches thérapeutiques visant à limiter le nombre de monocytes infiltrant les lésions d’athérosclérose. Les perspectives de ces travaux consistent d’une part à approfondir encore le rôle de CX3CR1 dans la mobilisation monocytaire, notamment au niveau de la moelle osseuse, et d’autre à utiliser l’antagoniste testé en association avec d’autres drogues ciblant les récepteurs de chimiokines impliqués dans l’athérogenèse, tels que CCR2 et CCR5.