Radiorésistance des cancers du sein : rôle majeur du marqueur de cellules souches cancéreuses CD24

Breast cancers radiation-resistance : key role of the cancer stem cells marker CD24

• Auteur / Autrice : Julie Bensimon
• Direction : Jerôme Lebeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 07/06/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cancérologie Expérimentale (Fontenay-Aux-Roses) - Laboratoire de cancérologie expérimentale
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jerôme Lebeau, Pierre Verrelle, Stéphane Ansieau, Paul-Henri Roméo, François Dautry
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Verrelle, Stéphane Ansieau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches

Cancer -- Radiothérapie

Cancer

Mots clés libres

Cancer du sein

Cellules souches cancéreuses

Radiorésistance

Instabilité génomique

Stress oxydant

Breast cancer

Cancer stem cells

Radiation-resistance

Genomic instability

Oxidative stress

Résumé

Ce travail de thèse s’inscrit dans la caractérisation des cellules radiorésistantes des cancers du sein, à l’origine des rechutes après traitement par radiothérapie. La théorie des « Cellules Souches Cancéreuses » (CSC) place une sous-population cellulaire présentant une capacité accrue à induire des tumeurs et à proliférer au centre de la résistance à l’irradiation. Au cours de ce travail, nous avons montré que seul le marqueur de CSC CD24-/low permettait de définir une sous population radiorésistante, capable de transmettre une « mémoire » de l’irradiation se traduisant par une instabilité génétique persistante dans la descendance des cellules irradiées. En outre, nous avons montré que CD24 n’est pas uniquement un marqueur, mais bien un acteur de la réponse à l’irradiation. Ainsi, CD24 contrôle la prolifération cellulaire in vitro et in vivo, ainsi que les niveaux de ROS avant et après irradiation. L’ensemble de ces propriétés aboutit à une sensibilité réduite des cellules CD24-/low à l’irradiation γ, ainsi qu’à une baisse de l’instabilité génétique. Ces résultats permettent pour la première fois d’attribuer un rôle aux CSC CD24-/low dans la transmission de l’instabilité chromosomique. De plus, en apportant des informations pour évaluer la radiorésistance intrinsèque des tumeurs mammaires, le marquage CD24 pourrait contribuer à l’amélioration des protocoles de radiothérapie.

This work focuses on the characterization of radiation-resistant breast cancer cells, responsible for relapse after radiotherapy. The “Cancer Stem Cells” (CSC) theory describes a radiation-resistant cellular sub-population, with enhanced capacity to induce tumors and proliferate. In this work, we show that only the CSC marker CD24-/low defines a radiation resistant cell population, able to transmit the “memory” of irradiation, expressed as long term genomic instability in the progeny of irradiated cells. We show that CD24 is not only a marker, but is an actor of radiation-response. So, CD24 expression controls cell proliferation in vitro and in vivo, and ROS level before and after irradiation. As a result, CD24-/low cells display enhanced radiation-resistance and genomic stability. For the first time, our results attribute a role to CD24-/low CSCs in the transmission of genomic instability. Moreover, by providing informations on tumor intrinsic radiation-sensitivity, CD24- marker could help to design new radiotherapy protocols.