Thèse soutenue

Etude de la voie de signalisation Sonic Hedgehog dans le contrôle des progéniteurs oligodendrocytaires au cours de la démyélinisation
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Auteur / Autrice : Julien Ferent
Direction : Elisabeth TraiffortMartial Ruat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 29/03/2013
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurobiologie et Développement (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2010-2014)
Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Traiffort, Martial Ruat, Michaël Schumacher, Pierre-Marie Lledo, Frédérick Charron, Bernard Zalc, Patrick Vermersch
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Marie Lledo, Frédérick Charron

Résumé

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La voie de signalisation activée par la protéine Sonic Hedgehog (Shh) est connue pour son rôle majeur au cours de l’embryogenèse et en particulier dans la prolifération et la spécification cellulaire ou encore le guidage axonal au cours de l’établissement des structures du système nerveux. Depuis quelques années, ce morphogène a aussi été identifié comme un régulateur important de plusieurs processus physiologiques du cerveau adulte comme le maintien de la neurogenèse ou la régulation de l’activité électrique de certains neurones (Traiffort et al., 2010). La suractivation de la voie Shh dans un cerveau sain entraine une augmentation significative de la prolifération des cellules progénitrices des oligodendrocytes (OPCs), la source des oligodendrocytes matures, les cellules responsables de la formation des gaines de myéline (Loulier et al., 2006). Au cours de ma thèse, j’ai étudié le potentiel que représente l’activation de la voie Shh dans la régulation de ces progéniteurs dans un contexte de démyélinisation. Pour cela, j’ai utilisé une souris transgénique plp-GFP, chez laquelle la protéine fluorescente verte est exprimée par les cellules du lignage oligodendrocytaire. Après avoir caractérisé le profil d’expression de la GFP dans le cerveau mature de ces souris, j’ai mis au point un modèle de démyélinisation focale par injection stéréotaxique d’un détergent spécifique de la myéline, la lysolécithine (LPC). J’ai identifié les cellules du lignage oligodendrocytaire comme source directe de protéines Shh au sein de la lésion à un temps très précoce après l’injection de LPC. Les gènes cibles de la voie Shh sont aussi fortement induits dans cette population cellulaire à une période plus tardive, correspondant à la différenciation des OPCs en cellules matures. L’utilisation d’adénovirus codant soit pour Shh lui-même soit pour son antagoniste physiologique Hip, m’a permis de réaliser des expériences de gain et de perte de fonction et ainsi d’analyser comment la modulation de la voie Shh peut influencer sur le processus de régénération des oligodendrocytes suite à une lésion. La surexpression de Shh permet d’augmenter la prolifération des OPCs mais aussi d’accélérer leur différenciation, aboutissant à un nombre plus élevé d’oligodendrocytes matures plus précocement au cours du processus de remyélinisation. De plus, il est intéressant de constater que la densité des cellules astrocytaires et microgliales, notamment associées au processus inflammatoire, diminue dans la lésion chez les animaux ayant reçu l’adénovirus Shh comparés au animaux contrôles. A l’inverse, le blocage de la voie induit l’arrêt complet de la production de nouveaux oligodendrocytes. Au-delà de l’amélioration de notre compréhension de la physiologie et de la régulation du lignage oligodendrocytaire dans le cerveau adulte, l’ensemble de ce travail montre de quelle manière la voie Shh peut représenter une nouvelle piste dans la recherche de cibles thérapeutiques dans les affections de la myéline telles que la sclérose en plaques.