Rôle du facteur de transcription Nrf2 dans le contrôle de l'allergie cutanée en réponse aux molécules allergisantes

Role of the transcription factor Nrf2 in the control of allergic reactions in response to contact sensitizers

• Auteur / Autrice : Zeina El ali
• Direction : Saadia Kerdine-Römer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 12/12/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Oliver Nüsse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Saadia Kerdine-Römer, Oliver Nüsse, Bertrand Dubois, Françoise Pons, Stefan Martin, Marcel Bonay
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bertrand Dubois, Françoise Pons

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Facteur-2 apparenté à NF-E2

Apoptose

Dermatite de contact

Mots clés libres

Apoptose

Bcl-2

Cellules dendritiques

Espèces réactives de l'oxygène

Eczéma de contact

Molécules allergisantes

Nrf2

Peau

Tolérance cutanée

Apoptosis

Bcl-2

Dendritic cells

Reactive oxygen species

Contact dermatitis

Contact sensitizers

Nrf2

Skin

Tolerance

Résumé

Les réactions allergiques telles que les réactions d’hypersensibilité de contact (HSC) sont un problème de santé publique. Il s’agit d’une réaction inflammatoire aiguë qui survient suite à des expositions répétées d’une molécule allergisante avec la peau et dans laquelle les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle essentiel. Les composés chimiques tels que le dinitrochlorobenzène (DNCB) ou le cinnamaldéhyde (CinA), responsables d'HSC, sont capables d’induire un stress chimique et de produire des espèces réactives de l’oxygène (ERO). Parmi les voies de détoxication en réponse aux xénobiotiques, la voie Nrf2/Keap1 est une voie centrale connue pour la détection de composés électrophiles. A l’état basal et en absence de stress, Nrf2 est couplé à son répresseur cytosolique Keap1 qui assure sa dégradation via le protéasome. En présence d’un stress chimique, Nrf2 transloque dans le noyau et induit l’expression des gènes antioxydants [hème-oxygénase 1 (ho-1), NADPH quinone oxydoréductase (nqo1), glutathione-s-transférase (gst)]. En absence de Nrf2, nous avons montré que le DNCB et le CinA induisent la mort cellulaire des DC via l'activation des caspases impliquées dans la voie mitochondriale ou intrinsèque de l'apoptose. Cette mort cellulaire induite par le DNCB est ERO dépendante tandis que celle induite par le CinA est moins sensible à la production des ERO. En présence de Nrf2, la survie des DC est régulée par l'expression de bcl-2, un gène antiapoptotique, et des gènes antioxydants. Nrf2 semblerait activer ou réprimer la transcription des gènes et ce en fonction de la molécule testée, du temps de traitement. Par ailleurs, nous avons également montré que Nrf2 joue un rôle clef dans les phases de sensibilisation et d'élicitation de la réaction d'HSC mais également au cours de l'irritation. Des transferts adoptifs de DC ont permis de montrer le rôle clef de Nrf2 dans la DC au cours de l'HSC. Enfin, notre étude montre que Nrf2 régule les Treg au niveau du tissu cutané et participe à la tolérance cutanée.

Allergic reactions such as contact hypersensitivity (CHS) are a problem of public health occurring after repeated exposures to contact sensitizers. CHS is a common skin disease involving dendritic cells (DC) playing a key role in this pathology. Contact sensitizers, like dinitrochlorobenzene (DNCB) or cinnamaldehyde (CinA) are known to induce reactive oxygen species (ROS) production. The Nrf2/Keap1 pathway is central for detoxification. In the absence of a chemical stress, Keap1 associates with Nrf2 and leading to its degradation. In the presence of an electrophilic compound like contact sensitizers, Keap1’s conformation is modified leading to Nrf2 translocation to the nucleus and transcription of its target genes [heme-oxygénase 1 (ho-1), NADPH quinone oxydoreductase (nqo1), glutathione-s-transferase (gst)]. We showed, for the first time, that Nrf2 controls the loss of mitochondrial membrane potential and caspase-3/7 activity in DC activated by contact sensitizers. In the absence of Nrf2, DNCB and CinA induced DC apoptosis via caspase activation involved in intrinsic pathway of apoptosis also called ‘mitochondrial pathway’. This apoptosis was mainly mediated by the production of ROS in response to DNCB. However, ROS faintly control CinA-induced cell death. We also showed that Nrf2 controls the transcription of the anti-apoptotic gene bcl-2 in response to DNCB or CinA and also the transcription of immune related and antioxidant genes that could be implicated in DC apoptosis.Otherwise, we also showed that Nrf2 plays a key role in sensitization and elicitation phases of CHS and even in the irritation phase. Adoptive transfer experiments showed that Nrf2 plays a crucial role in DC during CHS.Finally, we showed that Nrf2 regulates skin Treg and participates to skin tolerance.