Nouvelles réactions métallocatalyées pour la création de liaisons C-N et C-S : applications à la synthèse d'inhibiteurs de la Hsp90

Development of new metal-catalyzed reactions to form C-heteroatom bonds : application to the synthesis of Hsp90 inhibitors

• Auteur / Autrice : Etienne Brachet
• Direction : Samir Messaoudi, Mouâd Alami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 22/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Lamaty
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samir Messaoudi, Mouâd Alami, Frédéric Lamaty, Philippe Belmont, Pascale Moreau, Jean-Daniel Brion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Belmont, Pascale Moreau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyseurs au palladium

Protéines de choc thermique

Thiols

Catalyse homogène

Azoles

Quinoxaline

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Hsp90

Hétérocycles

Thioglycosides

Buchwald-Hartwig

Catalyse

Liaison C-S et C-N

Hsp90

Heterocycles

Thioglycosides

Buchwald-Hartwig

Catalysis

C-S and C-N bonds

Résumé

Les travaux rapportés dans ce mémoire concernent le développement de nouvelles réactions métallo-catalysées pour la création de liaison carbone-hétéroatomes ainsi que leurs applications à la synthèse d’inhibiteurs de la protéine de choc thermique 90.Au cours de ce travail, l’étude de la réactivité d’hétérocycles de type quinoxalinones et N-aminoazoles vis-à-vis du couplage de Buchwald-Hartwig a été réalisée. Des conditions ont ainsi pu être développées pour créer la liaison carbone-azote entre des 3-chloroquinoxalinones et des partenaires nucléophiles azotés (amides, azoles…) afin de construire une bibliothèque d’analogues du 6BrCaQ en série quinoxalinone. Par ailleurs, la création de la liaison carbone-azote de motifs N-aminoazoles avec des partenaires hétérocycliques halogénés (coumarines, quinoléines…) ou aromatiques halogénés a été étudiée. Celle-ci a permis l’accès à une chimiothèque d’analogues du 6BrCaQ ainsi que le développement du couplage permettant la mono- ou di-substitutions des motifs N-aminoazoles.Dans le dernier chapitre de ce manuscrit, la création de la liaison carbone-soufre en série glycosidique métallo-catalysés (Pd et Ni) entre des thioglycosides et divers aglycones électrophiles (halogénures (hétéro)aromatiques, vinyliques et acétyleniques) a été examiné. Tous les composés obtenus lors de ce travail sont en cours d’évaluation biologique.

The development of new metal-catalyzed reactions to form carbon-heteroatom bonds have been studied in order to access to hsp90 inhibitors. For this purpose, reactivity of various 3-chloroquinoxalinone have been explored towards Pd-catalyzed Buchwald-Hartwig reaction with nitrogen nucleophiles (amides, azoles…) which allow access to a serie of 6BrCaQ analogues. In the same objective, the reactivity of N-aminoazole moieties in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction has been also performed. This methodology led to the synthesis of new 6BrCaQ analogues. Moreover, conditions have been defined to access mono- or di-arylated N-aminoazoles structures starting from aryl chlorides. Finally, reactivity studies on metal-catalyzed carbon-sulfur bond forming reaction between thioglycosides as new nucleophiles partners with various aglycon halides ((hetero)aromatics, alkenyls and alkynyls halides) have been performed. Thanks to a nickel- or a palladium-catalysis, we have been able to introduce these thiosugars on various electrophiles partners and complex molecules. Thioglycosylated 6BrCaQ has been thus obtained.Biological evaluations of new synthesized compounds are currently in progress.