Synthèse de composés anorexigènes, antidépresseurs et anticancéreux

Synthesis of anorexigenic, anti-depressive and anti-carcinogenic compounds

• Auteur / Autrice : Julien Alliot
• Direction : Eric Doris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 08/10/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage - Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Laboratoires Pierre Fabre (2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Cyrille Kouklovsky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Doris, Cyrille Kouklovsky, Nicolas Blanchard, Patrick Pale, Edmond Gravel, Marc Nicolas
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Blanchard, Patrick Pale

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanomédecine

Podophyllotoxine

Milnacipran

Produits naturels

Mots clés libres

Macrocarpal

Lévomilnacipran

Benzodioxanes

Podophyllotoxines

Micelle

Nanomédicaments

Macrocarpal

Levomilnacipran

Benzodioxans

Podophyllotoxins

Micelle

Nanomedecine

Résumé

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de composés biologiquement actifs. Dans un premier temps, nous avons étudié la déshydratation des macrocarpals A et B en vue d’obtenir un accès semi-synthétique rapide au macrocarpal G qui possède des propriétés anorexigèniques.Dans un second temps, nous avons développé une nouvelle synthèse énantiosélective du Lévomilnacipran qui est un antidépresseur qui vient de recevoir son autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis et au Canada. Cette synthèse de novo nous a permis d’obtenir le produit actif en neuf étapes avec un rendement global de 32 % et un excès énantiomérique conservé de 88 %. Nous avons ensuite mis au point une synthèse énantiosélective du 1,4-benzodioxane F17807. Cette synthèse en quatre étapes repose sur une étape clé de SNAr du (S)-isopropylidèneglycerol sur un fluorophénol. Cette étape permet d’introduire l’information chirale qui sera maintenue tout au long de la synthèse puisque le produit final est isolé avec un excès énantiomérique de 98 %.Nous avons également synthétisé des analogues du dérivé d’épipodophyllotoxine, F14512. Ces stéréoisomères sont des impuretés qui peuvent apparaitre dans la formulation finale du principe actif. Pour finir, nous avons imaginé de nouvelles formulations nanométriques du composé F14512 afin que celui-ci s’auto-assemble en micelle. Pour cela, quatre amphiphiles ont été synthétisés et les premiers tests montrent une internalisation préférentielle au niveau des tumeurs ou des cellules surexprimant le STP en fonction de leur fonctionnalisation.

This thesis deals with the synthesis of biologically active compounds. In the first chapter, we developed a semi-synthetic process for the exo-dehydration of macrocarpals A and B to get access to macrocarpal G which is a drug known for its anorexigenic activity. The second chapter is dealing with the enantioselective synthesis of the anti-depressive drug Levomilnacipran which has recently been approved by the FDA. This de novo synthesis was performed in 9 steps with an overall yield of 32 % and with an enantiomeric excess of 88 % which was maintained throughout our synthesis. In the third chapter we worked on a novel route for the enantioselective synthesis of the antipsychotic drug F17807. Our four-step synthesis of the 1,4-benzodioxan unit relied, as the key step, on the SNAr reaction of optically active (S)-isopropylidenglycerol on a properly functionalized fluorophenol and subsequent transformations. F17807 was produced with an ee of 98%.The fourth chapter reports our investigations for the synthesis of three stereoisomers of F14512 which is a targeted epipodophyllotoxin-based anticancer drug.Finally, new nanometric formulations of F14512 were designed in the fifth chapter. Four different drug-containing amphiphilic compounds were synthesized, assembled into the corresponding micelles, and evaluated as delivery systems. Preliminary in vitro and in vivo results indicate that the nanomicelles are highly promising for the targeting of tumors as visualized by fluorescence imaging.