Développement de nouveaux agents antiparasitaires : vers la synthèse totale de la cissampeloflavone et de dérivés

Development of novel antiparasitic agents : towards the total synthesis of cissampeloflavone and derivatives

• Auteur / Autrice : Marion Thevenin
• Direction : Joëlle Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 27/09/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joëlle Dubois, Yung-Sing Wong, Valérie Collot, Guy Lewin, Bastien Nay
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yung-Sing Wong, Valérie Collot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Benzofurane

Flavones

Antiparasitaires

Mots clés libres

Cissampeloflavone

Benzofurane

Flavone

Chalcone

Antiparasitaire

Méthylène bis

Synthèse totale

Cissampeloflavone

Benzofuran

Flavone

Chalcone

Antiparasitic

Methylene bis

Total synthesis

Résumé

Les maladies tropicales provoquées par des parasites protozoaires tels que Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum et Leishmania donovani, infectent des milliards d'individus dans le monde et en tuent des millions chaque année. Actuellement, les phénomènes de résistance face aux thérapies actuelles utilisées pour traiter ces maladies dites " négligées " deviennent inquiétants et problématiques. Par conséquent, la découverte de nouvelles classes de molécules bioactives antiparasitaires est primordiale.C'est dans ce contexte que s'inscrit ce travail de thèse. La cissampeloflavone est un dimère chalcone-flavone isolé en 2003 d’une plante vénézuélienne, Cissampelos pareira. Cette molécule a démontré une bonne activité contre T. brucei (CI50 = 1 µM). Par ailleurs, des études de modélisation moléculaire ont prédit que son dérivé 4-désoxycissampeloflavone possèderait une bonne affinité pour une enzyme essentielle à la survie du parasite. Pour ces raisons, nous avons entrepris la synthèse totale de ces deux molécules originales jamais réalisée à ce jour.Des analogues simplifiés ont d’abord été synthétisés afin de mettre au point le schéma réactionnel pour former la cissampeloflavone et la 4-désoxycissampeloflavone. Ces composés ont pour base commune le noyau benzofurane qui porte soit la " partie chalcone " soit la " partie flavone " de ces dimères. Les deux synthèses totales ont ensuite été entreprises.Ce travail de thèse a notamment permis la création d'une librairie d'analogues benzofuranes polysubstitués, la découverte d'une réaction de méthylénation originale et la formation de nouveaux dérivés furanoflavones. La plupart ont été évalués sur T. brucei, P. falciparum et L. donovani. Plusieurs d'entre eux ont présenté une activité trypanocide intéressante et prometteuse.

Tropical diseases caused by protozoan parasites such as Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum and Leishmania donovani, infect billions of people worldwide and kill millions of them every year. Nowadays, resistance phenomena against actual therapies used to treat these " neglected " diseases are becoming worring and problematic. Therefore, discovery of new classes of antiparasitic bioactive molecules is primordial.This is the aim of this PhD work. Cissampeloflavone is a chalcone-flavone dimer isolated in 2003 from a Venezuelan plant, Cissampelos pareira. This molecule has showed a good activity against Trypanosoma brucei (IC50 = 1 µM). Besides, molecular docking studies have predicted that its derivative 4-desoxycissampeloflavone would possess a good affinity for an essential enzyme for parasite survival. For these reasons, we undertook the total synthesis of these two original molecules never carried out to date.Simplified analogues have been prepared in order to elaborate a synthetic pathway to form cissampeloflavone and 4-desoxycissampeloflavone. These compounds possess the benzofuran ring as common core which bears either the "chalcone part" or the "flavone part" of these dimers. The total syntheses were then undertaken.This PhD work has particularly enabled the creation of a polysubstituted benzofuran library, the discovery of an original methylenation reaction and the formation of new furanoflavone derivatives. Most of them were evaluated on T. brucei, P. falciparum and L. donovani. Several compounds have showed an interesting and promising trypanocidal activity.