Thèse soutenue

Etude immunobiologique de la phase cutanéo-ganglionnaire du paludisme murin

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Auteur / Autrice : Laura Mac-Daniel
Direction : Robert MénardPascale Gueirard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie B3MI
Date : Soutenance en 2013
Etablissement(s) : Paris 7
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)

Résumé

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Le paludisme est une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde, étant responsable de près de 700. 000 morts par an. L'infection par Plasmodium, l'agent causal de la maladie, débute avec la phase pré-érythrocytaire (PE), au cours de laquelle la forme sporozoïte déposée dans la peau de l'hôte par le moustique rejoint le foie via la circulation sanguine avant d'initier une différenciation intra-hépatocytaire dans la forme qui infectera les globules rouges et causera les symptômes de la maladie. Les stades PE de Plasmodium représentent une cible privilégiée en matière de vaccination anti-palustre. A ce jour, les vaccins vivants atténués dirigés contre ces stades ont démontré leur supériorité en terme d'efficacité protectrice à la fois chez le rongeur et chez l'homme. Avec la description récente d'une nouvelle étape cutanéo-ganglionnaire, notre vision de la phase PE a complètement changé, en particulier si l'on se place dans un contexte vaccinal d'immunisation dans la peau. Si la plupart des études se sont essentiellement concentrées sur la caractérisation des effecteurs impliqués dans l'établissement d'une réponse protectrice efficace après immunisation par voie intraveineuse, peu d'éléments sont disponibles sur le devenir parasitaire après immunisation intradermique, notamment en terme d'interactions avec le système immunitaire inné. Par ailleurs, la capacité du parasite à initier un développement intracellulaire dans la peau et à rejoindre le ganglion lymphatique drainant par sa propre mobilité pose la question de l'importance des différentes formes antigéniques parasitaires dans l'initiation de la réponse protectrice au niveau du ganglion. Mon travail de thèse a consisté à disséquer les étapes précoces de la mise en place d'une immunité protectrice efficace en conditions d'immunisation par voie intradermique utilisant le modèle des sporozoïtes irradiés. A l'échelle tissulaire, le parasite irradié cible les mêmes tissus que le parasite sauvage, avec un développement arrêté dans la peau, tout comme au niveau du foie. A l'échelle cellulaire, l'inoculation d'un nombre significatif de sporozoïtes dans la peau induit une réponse inflammatoire importante au niveau de la sphère cutanéo-ganglionnaire, caractérisée par un recrutement de polynucléaires neutrophiles et de monocytes inflammatoires. Cette inflammation est corrélée à une élimination locale préférentielle des parasites et associée à une polarisation Thl de la réponse immune au niveau du ganglion lymphatique drainant. Dans les deux tissus, le parasiteM interagit préférentiellement avec les polynucléaires neutrophiles recrutés et avec les populations de cellules myéloïdes résidentes. In vitro, nous avons confirmé la capacité du parasite à envahir activement des cellules phagocytaires et avons mis en évidence pour la première fois sa capacité à se maintenir dans la peau au sein de cellules myéloïdes. Nous avons par la suite évalué l'importance des formes antigéniques parasitaires cutanées dans l'initiation de la réponse protectrice. Dans ce cadre, nous avons mis au point un protocole d'immunisation par voie intradermique efficace ainsi qu'une méthode d'évaluation de cette réponse via l'imagerie par bioluminescence. Nous avons démontré que les antigènes dérivés des formes sporozoïtes rejoignant le ganglion lymphatique drainant par leur propre mobilité jouent un rôle prédominant dans l'initiation de cette réponse comparativement au réservoir antigénique cutané.