Déficience mastocytaire, et homéostasie calcique : leurs effets sur les cellules du système immunitaire et leurs implications dans le Sepsis

Mast cell deficiency and calcium homeostatis : their imprints on cells of the immune systeme and implications in Sepsis

• Auteur / Autrice : Albert Dahdah
• Direction : Pierre Launay, François Vrtovskik
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Calcium

Phagocytose

Monocytes

Mastocytes

Macrophages

Sepsie

Résumé

Les cellules du sytème immunitaire ont un rôle important pour notre défense et l'élimination des agents pathogènes qui nous envahissent. De ce fait, il est nécessaire que les deux types de réponses (pro- et anti-inflammatoire) de ce système soient régulées, une réponse pro-inflammatoire insuffisante, ou trop forte, pourrait conduire à des lésions dans les tissus sièges de l'inflammation, et une réponse anti-inflammatoire excessive pourrait inhiber la réponse immune ouvrant la voie à une dissémination de bactéries, virus, et parasites. Heureusement, notre système immunitaire est bien équipé pour faire face à ces situations. Dans le cas du Sepsis, la réaction inflammatoire exagérée qui s'ensuit devient écrasante à l'hôte et conduit à une dérégulation du système, conduisant à une translocation des bactéries dans les organes, entraînant des lésions irréversibles, une perturbation de leur fonctionnement, et pouvant aller jusqu'à la mort. La dérégulation de ce système causé par le Calcium (Ca2+) en premier lieu et les Mastocytes étaient le centre de nos études. Dans une première étude chez la souris Trpm4-I-, nous montrons qu'un défaut de régulation de la réponse calcique chez le macrophage, est essentiel pour la survie des souris dans un modèle de Sepsis induit par CLP (Caecal Ligation and Puncture). Les macrophages déficitaires pour le canal TRPM4 (régulateur du Ca2+) présentent une surcharge calcique modifiant leurs fonctions de phogocytose. Ce qui se traduit par une augmentation du titre bactérien et une diminution de survie des souris. Dans une deuxième étude, nous proposons un nouveau modèle de souris déficientes en mastocyte, qui nous permet de décrypter le rôle de cette cellule dans les premières phases du Sepsis sévère, et son rôle anti-inflammatoire sur la phagocytose du macrophage. Un rôle qui se révèle délétère ; une ablation de ces cellules entraîne une meilleure survie, et un meilleur rétablissement des animaux. L'ensemble de nos études nous permet de préciser le rôle du Ca2+, ainsi que celui du Mastocyte dans le Sepsis, mais aussi d'établir de nouveaux mécanismes de régulation du système immunitaire dans les premiers stades du développement du Sepsis.

Immune cells are important in host defense against invading pathogens, however, a balance is necessary between the beneficial and detrimental effects of this system. A strong pro-inflammatory response will help eliminate intrusions, but will also cause damage to neighboring tissues. On the orther hand, the role of an anti-inflammatory response, is to prevent such unnecessary scaring of organs, nevertheless, fairness of this immunoregulatory response is essential, because, otherwise, the inciting agents wont be eliminated, allowing microbial, viral, fungal, and parasitic infections to spread throughout the hosts system. Luckily, our immune system is well equipped to handle these situations, but in some cases, such as Sepsis, the exaggerated inflammatory reaction that ensues becomes overwhelming to the host and may result in organ damage ad mulfunction, leading to systemic shut down of the physiological system, and may cause death. The systemic deregulation of the immune system in Sepsis, and the shaping of the immune system by calcium or Mast cells in this disease was the focus of our studies. In a first study, we demonstrated, that calcium (Ca2+) homeostasis in Macrophages, and in Monocytes was essential for mice survival in a sepsis model induced by Ceacal Ligation and Puncture (CLP). In this model we showed, that an overflow of calcium could drastically impair survivability in mice defective in trpm4 channel, a channel responsible for limiting Ca2+ entry into Immune cells. The development of a new mice Mast Cell model in our laboratory, introduced a new tool for studying Mast Cells deficient models ; it allowed us to decrypt the role of mast cells in the development of sepsis. It appears, that in a model of severe peritonitis, Mast Cell presence is detrimental, because, its presence allowed a strong anti-inflammatory response, impairing phagocytes from achieving their role, and hence resulted in higher mortality rates when compared to mice lacking Mast Cells. The cumulated results generated by our team, allowed positioning the role of Ca2+, and Mast Cells in the pathogenesis of Sepsis. And provided new insights to regulation of immunity and the control of inflammation in early stages of Sepsis.