Vers la prédiction des propriétés ADME-Tox des molécules à visée thérapeutique par une approche basée sur la structure des enzymes du métabolisme

• Auteur / Autrice : Virginie Martiny
• Direction : Maria Miteva
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Médicament, toxicologie, chimie et environnement]
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie informatique

Arylsulfotransferase

Cytochromes

Simulation de docking moléculaire

Résumé

Lors de la conception de médicaments, prédire les propriétés d'Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion, Toxicité (ADME-Tox) des molécules à visée thérapeutique permet d'éliminer celles qui ne seraient pas de bons candidats-médicaments. Les enzymes du métabolisme sont capables de modifier les propriétés ADME-Tox des molécules avec lesquelles elles interagissent ou sont impliquées dans des interactions médicamenteuses. Ainsi, les cytochromes P450 (CYPs) et les sulfotransfe��rases (SULTs) sont des enzymes du métabolisme catalysant respectivement des réactions d'oxydation et de sulfoconjugaison de certains xénobiotiques, pouvant conduire à une modification de leurs propriétés ADME-Tox, allant jusqu'à les rendre texiques pour l'organisme. L'objectif de cette thèse était de prédire, par des méthodes in silico basées sur la structure 3D de protéines, l'interaction de molécules à visée thérapeutique, avec les CYPs et les SULTs. Dans ce but, nous avons développé une approche basée sur des méthodes de type docking/scoring en prenant en compte la flexibilité importante du site actif de ces enzymes par simulations de dynamique moléculaire (DM). Dans le cadre de l'applicatibn du protocole sur les CYPs, nous avons pu identifier trois structures issues de DM qui combinées arrivent à bien discriminer les molécules actives, connues pour interagir avec ces enzymes, des molécules inactives. Concernant l'application du protocole sur les SULTs, nous sommes allés plus loin, en utilisant les résultats de docking/scoring pour créer des modèles QSAR et avons également pu identifier des structures issues de DM, discriminant les molécules actives des molécules inactives. A terme, ce protocole devrait être mis gratuitement à disposition de la communauté scientifique pour pouvoir prédire les interactions de ses propres molécules d'intérêt avec les CYPs et les SULTs.

Predicting ADME-Tox (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity) properties of drug candidates early in drug discovery process is critical to detect compounds with undesirable drug-like profile. Drug metabolizing enzymes are capable to modify compounds by interacting with them or can be involved in drug¬drug interactions. Cytochromes P450 (CYPs) and sulfotransferases (SULTs) are key drug metabolizing enzymes catalyzing oxidation and sulfoconjugation, respectively, leading to a possible modification of ADME-Tox properties of compounds, and in some cases to toxicity. The goal of this PhD study was to predict interactions of drug candidates with CYPs and SULTs, using in silico structure-based methods. We thus developed an approach based on docking/scoring methodology that considered the important flexibility of their active site by using molecular dynamic simulations (MD). When applied on CYPs, our protocol identified three MD-derived structures successfully discriminating active and inactive compounds. Regarding SULTs, we also identified several MD-derived structures able to correctly discriminate active and inactive compounds. In addition, we incorporated docking/scoring results of SULTs to create QSAR models. We anticipate to make our approach freely accessible to the scientific community to be able to predict interactions of their compounds of interest with CYPs and SULTs.