Influences de contraintes mécaniques sur le développement du cancer

Influences of mechanical stress on cancer development

• Auteur / Autrice : Morgan Delarue
• Direction : Giovanni Cappello
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Matière condensée et interfaces
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Contrainte mécanique

Microenvironnement tumoral

Sphéroïdes de cellules

Processus de croissance cellulaire

Modèles biologiques

Résumé

En 1889, le clinicien Stefen Paget proposa l'hypothèse de « la graine et du terroir » pour expliquer la progression tumorale. La graine - la tumeur - ne peut pousser que dans le bon terroir - le microenvironnement tumoral. Durant le développement du cancer, la tumeur et ce microenvironnement sont en constant dialogue biochimique. Nous nous sommes intéressés durant cette thèse à l'hypothèse de Paget d'un point de vue mécanique : le terroir mécanique peut-il influencer la progression tumorale ? Nous avons choisi une approche in vitro afin de découpler les influences biochimiques et mécaniques. Nous avons travaillé avec des sphéroïdes multicellulaires, petites boules de cellules tumorales qui imitent remarquablement bien une tumeur. Nous avons développé une méthodologie nous permettant d'exercer des contraintes mécaniques sur des sphéroïdes, et nous avons étudié l'influence de telles contraintes. Nous avons montré qu'une contrainte mécanique influence le développement tumoral. Une contrainte mécanique réduit fortement la croissance d'un sphéroïde, et ce de manière réversible. Le volume des cellules au centre est diminué, ce qui semble déclencher un arrêt de la prolifération. Nous avons également montré que la division cellulaire est source de flux cellulaires à l'intérieur d'un sphéroïde, et que ces flux peuvent être inhibés par l'application d'une contrainte. Enfin, nous avons observé qu'une contrainte mécanique peut promouvoir l'envahissement d'une matrice de collagène par un sphéroïde. En conclusion, qu'un dialogue mécanique restreigne la progression tumorale ou la^promeuve, il en est un élément intrinsèque.

In 1889, the clinician Stefen Paget came up with the « seed and soil » hypothesis, to explain tumor progression. The seed - the tumor - can only grow in the right soil - the tumor microenvironment. During cancer development, the tumor and the microenvironment are in a constant biochemical crosstalk. We studied during this thesis the seed and soil hypothesis in a mechanical perspective: can the mechanical soil influence tumor progression? We chose an in vitro approach to decouple the biochemistry from the mechanics. We worked with multicellular spheroids, which are small balls of tumor cells that remarkably mimic a tumor. We developed a methodology that enables us to exert mechanical stresses on spheroids, and we studied the influence of such stresses. We show that mechanical stress can indeed have an influence on tumor development. First, the growth rate of a spheroid under mechanical stress is drastically but reversibly reduced. The cells in the center of a spheroid show a decreased volume, and it seems that this volume reduction triggers a proliferation arrest. Second, we show that a cell flow originates from cell division, and that this flow is reduced under mechanical stress. Eventually, we report that a spheroid embedded in a collagen gel invades the latter under mechanical stress. In conclusion, whether mechanical crosstalk restrains or promotes tumor progression, it is an intrinsic element of tumor development, superimposed to the biochemical crosstalk.