Toxicité et effets immunomodulateurs du Thimerosal sur les effecteurs de la réponse immunitaire antigrippale
Auteur / Autrice : | Emily Loison |
Direction : | Marie-Lise Gougeon |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance en 2013 |
Etablissement(s) : | Paris 7 |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le thimerosal est un composé chimique organomercuriel utilisé comme conservateur antifongique et antibactérien dans des préparations vaccinales multidoses. L’objectif de mon projet de thèse était de caractériser les mécanismes de toxicité du thimerosal sur les effecteurs de la réponse antigrippale et d'explorer d'éventuels effets immunomodulateurs. Nous avons montré que le thimerosal induit la mort des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules NK et des monocytes. L'effet toxique est massif à une concentration 60 fois inférieure à celle contenue dans le vaccin antigrippal pandémique de 2009 (Panenza), et observé dans les 1e minutes qui suivent l'exposition. Le thimerosal active la voie apoptotique intrinsèque, entraînant la chute du potentiel de membrane mitochondrial, la libération de ROS et le relargage de cytochrome-c, conduisant à l'activation de la procaspase-3. Il a aussi des effets modulateurs négatifs sur la réponse antigénique à des concentrations peu ou pas toxiques, conduisant à une forte inhibition de la prolifération lymphocytaire et à un blocage du cycle cellulaire en phase GO/G1. Le thimerosal inhibe aussi la production par les lymphocytes T activés des cytokines IL1r, IL2, IFNg, TNFa, et des chimiokines IL8, MCP1 et MIP1a. En ce qui concerne les DC, le thimerosal provoque un défaut de maturation associé à une baisse de la production d'IL12 conduit à une différentiation altérée des cellules T en cellules productrices d'IFNg, pouvant conduire à un défaut d'orientation Th1. Même si ces observations n'ont été faites qu'ex-vivo, elles sont à prendre en considération dans la recherche d'un système de conservation alternatif pour les vaccins multidoses.