Myopathies myofibrillaires liées aux gènes de la desmine et de l'alpha-B-cristalline : étude de nouveaux modèles cellulaires inductibles

Myofibrillar myopathies linked to desmin and alphaB-crystallin coding genes : study of new inducible cell models

• Auteur / Autrice : Bertrand-David Segard
• Direction : Patrick Vicart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomes et protéines
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acétylcystéine

Maladies musculaires

Agrégation cellulaire

Desmine

Chaîne B de la cristalline alpha

Résumé

Les myopathies myofibrillaires constituent un groupe de maladies musculaires squelettiques rares d'origine génétique se manifestant essentiellement à l'âge adulte et à l'évolution lente. Bien que ces pathologies puissent être associées à différents gènes, elles partagent toujours les caractéristiques suivantes : désorganisation du réseau de myofibrilles, accumulation de produits de dégradation et agrégation de diverses protéines. Nous avons créé un modèle cellulaire pour l'étude de l'impact de l'expression de protéines pathogènes dans le contexte musculaire squelettique. Ce modèle a montré d'excellentes caractéristiques et a été mis à profit pour l'étude de six variants de desmine (Des-S46Y, Des-D399Y et Des-S460I) et d'aB-cristalline (αBC- R120G, αBC-Q151X et αBC-464delCT) impliqués dans ces pathologies. Ce modèle met en lumière l'importance du contexte cellulaire complet et de la quantité de protéines exprimées vis-à-vis de l'agrégation. Nous avons été en mesure au cours de ces expérimentations de définir la réponse de ces variants à différents stress susceptibles d'être rencontrés durant l'activité musculaire (thermique, oxydatif et mécanique). De plus, un composé a montré une action anti-agrégative efficace dans un certain nombre des situations testées : le N-acétyl-L-cystéine. Le spectre des réponses aux stress et aux composés anti-agrégatifs testés de ces variants protéiques montrent que l'approche thérapeutique doit être finement analysée et préparée en fonction de nombreux paramètres. L'ensemble des modèles et des résultats obtenus permettent ainsi d'orienter les futures étapes de recherches précliniques sur les myopathies myofîbrillaires liées aux gènes DES et CRYAB.

Myofibrillar myopathies are a group of rare genetic diseases affecting skeletal muscles with mainly adult onset and slow evolution. Although these pathologies can be associated with different genes, they still share the following characteristics: disruption of the myofibrils network, degradation products accumulation and aggregation of various proteins. We have created a cellular model for the study of the impact of the expression of pathogenic proteins in the skeletal muscle context. This model bas shown excellent characteristics and bas been used for the study of six variants of desmin (Des-S46Y, Des-D399Y and Des-S460I) and αB-crystallin (αBC-R120G, αBC-Q151X and αBC-464delCT) involved in these pathologies. This model highlights the importance of the full cellular context and the quantity of proteins expressed towards aggregation. We have been able during these experiments to define the response of these variants in different stress likely encountered during muscle activity (thermal, oxidative and mechanical). In addition, a compound bas shown effective anti-aggregation action in several tested situations: N-acetyl-L-cysteine. The spectrum of responses to stress and to anti-aggregation compounds tested of these protein variants show that the therapeutic approach must be finely parsed and prepared according to many parameters. All of the models and achieved results allow orienting the future stages of preclinical research on myofîbrillar myopathies associated with DES and CRYAB genes.