In silico modeling the effect of single point mutations and rescuing the effect by small molecules binding

• Auteur / Autrice : Zhe Zhang
• Direction : Maria Miteva, Emil Alexov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médicament, toxicologie, chimie et environnement
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7 en cotutelle avec Clemson university

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie informatique

Chromosomes X humains

Liaison aux protéines

Gènes liés au chromosome X

génétique

Spermine synthase

Mutation faux-sens

Résumé

Le polymorphisme d'un seul nucléotide (SNP, single-nucleotide polymorphism) est la variation (polymorphisme) d'une seule paire de bases du génome, entre individus d'une même espèce. Une forme non synonyme ou une mutation faux sens est une mutation ponctuelle dans laquelle un nucléotide d'un codon est changé, induisant le changement de l'acide aminé associé. Ceci peut affecter la fonction de la protéine et provoquer des pathologies par perturbation du site actif, déstabilisation de la structure ou des interactions protéine-protéine, entre autres, et pour cela cette étude est focalisée sur des mutations faux sens. Le syndrome de Snyder Robinson (SRS) est un cas particulier d'un syndrome génétique lié au chromosome X qui est provoqué par quatre mutations découvertes dans la spermine synthase (SMS). Nous avons développé une approche rationnelle in slico pour analyser l'impact de ces mutations sur la structure et la fonction de la SMS. De plus, nous avons appliqué une approche de criblage virtuel « structure-based » afin d'identifier de petites molécules qui seraient capable de stabiliser le dimère et ainsi de restaurer son activité enzymatique normale.

Single-point mutation in genome, for example, single-nucleotide polymorphism (SNP) or rare genetic mutation, is the change of a single nucleotide for another in the genome sequence. Some of them will result in an amino acid substitution in the corresponding protein sequence (missense mutations); others will not. This investigation focuses on genetic mutations resulting in a change in the amino acid sequence of the corresponding protein. This choice is motivated by the fact that missense mutations are frequently found to affect the native function of proteins by altering their structure, interaction and other properties and cause diseases. Particular disease is the Snyder-Robinson syndrome (SRS), which is an X-linked mental retardation found to be caused by missense mutations in human spermine synthase (SMS). In this thesis, a rational approach to predict the effects of missense mutations on SMS wild-type characteristics was carried. Following this work, a structure-based virtual screening of small molecules was applied to rescue the disease-causing effect by binding the small molecules to the corresponding malfunctioning SMS mutant.