Etude de la signalisation par la thrombopoiétine au cours de la mégacaryopoièse normale et pathologique dans le cadre des néoplasies myéloprolifératives

• Auteur / Autrice : Rodolphe Besancenot
• Direction : Stéphane Giraudier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prolifération cellulaire

Vieillissement de la cellule

Mégacaryocytes

Kinase Janus-2

Récepteurs à la thrombopoïétine

Résumé

Au cours de ce travail, nous avons montré que la thrombopoïétine (TPO) pouvait induire de la sénescence cellulaire, dépendant d'une activation forte de la voie des MARK. Des marqueurs de sénescence cellulaire peuvent être détectés au niveau de mégacaryocytes matures normaux mais leur expression fait défaut au niveau de mégacaryocytes issus de patients atteints de myélofibrose primaire (PMF). Dans un second temps, nous avons étudié les mécanismes permettant aux cellules d'échapper à l'action antiproliférative de la TPO. Nous nous sommes focalisés sur l'expression de MPL, récepteur de la TPO, et de JAK2, kinase associée au récepteur, essentielle à la transduction du signal mais jouant aussi un rôle de protéine chaperone pour MPL. Nous proposons un modèle de régulation de la mégacaryopoïèse par l'expression du couple MPL/JAK2 et montrons que l'expression de JAK2 est diminuée dans les néoplasies myéloprolifératives (NMP) de type mégacaryocytaire, thrombocytémie essentielle (TE) et PMF. Nous faisons l'hypothèse que cette diminution d'expression pourrait induire une prolifération mégacaryocytaire non contrôlée.

In this work, we show that thrombopoïetin (TPO) can induce cellular senescence, depending on a strong activation of the MAPK pathway. Cellular senescence markers can be detected in normal mature megakaryocytes but lack in megakaryocytes from primary myelofibrosis (PMF) patients. Then, we studied the mechanisms allowing cells to escape from thé antiproliferative action of TPO. We focused on TPO-receptor (MPL) and JAK2 expression. JAK2 is not only essential in transmitting the TPO-induced signal, it is also a chaperone for MPL, regulating its stability and its cell surface expression. We propose that megakaryopoiesis is regulated by MPL/JAK2 protein expression and show that JAK2 protein expression is decreased in myeloproliferative neoplasms (MPN), essential thrombocytemia (ET) and PMF. We propose that this decreased expression could induce an abnormal megakaryocytic proliferation.