Etude des récepteurs aux IgA et de la transglutaminase 2 dans la néphropathie A IgA et la malédie coeliaque

• Auteur / Autrice : Christina Papista
• Direction : Renato Costa Monteiro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie and pathophysiologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie coeliaque

Glomérulonéphrite à dépôts d'IgA

Récepteurs à la transferrine

Transglutaminases

Résumé

La néphropathie à IgA (NIgA), une cause majeure d'insuffisance rénale dans le monde, est caractérisée par une pathogenèse complexe, incluant des facteurs inconnus favorisant la formation des complexes d'IgAl dans la circulation et des dépôts de ces complexes dans le mésangium. Des anomalies des récepteurs aux IgA sont impliquées: de complexes circulants d'IgAl avec la forme soluble (s) du récepteur myéloïde CD89 et la surexpression du récepteur mesangial aux IgAl le TfRl (récepteur de la transferrine 1). Dans la première partie de cette thèse, en utilisant un nouveau model murin de NIgA exprimant à la fois PIgAl et le CD89 humains, nous avons démontré que les complexe IgAl-CD89s déclenchent une procédure pathogénique incluant la surexpression de TfRl et de l'enzyme transglutaminase2 (TGase2), permettant des dépôts mésangiaux de complexes d'IgAl et l'activation cellulaire. Des antigènes alimentaires, notamment le gluten, ont été associés avec la NIgA sans que le mécanisme soit connu. Avec u modèle murin innovant: des souris sensibilisées au gluten, développé dans la deuxième partie de cette étude, démontrant le rôle des IgA, TGase2, TfRl et de microbiotes intestinaux dans la maladie cœliaque induits par gluten, j'ai conclu cette thèse par une troisième partie axée sur l'effet du gluten dans la NIgA. J'ai montré que le gluten associé au CD89, est impliqué dans la formation des complexes IgAl-CD89s et dans la réponse mucosale IgAl exacerbée, induisant le développement de la NIgA. Des marqueurs cruciaux: CD89, TfRl, TGase2 et gluten, émergent de cette thèse, corrèlant la NIgA avec la maladie cœliaque et offrant de nouvelles cibles thérapeutiques aux deux pathologies.

IgA nephropathy (IgAN), a major cause of renal failure Worldwide, is characterized by a complex pathogenesis, which consists of unknown factors favoring formation of macromolecular IgAl complexes in the circulation and complex deposition in the mesangium. IgA receptor abnormalities are implicated, including circulating complexes of IgAl with the soluble (s) form of the myeloid receptor CD89 and over-expression of the mesangial IgAl receptor TfRl (transferrin receptor 1). In the first part of this thesis, using a new IgAN mouse model expressing both human IgAl and CD89, w demonstrated that IgAl-sCD89 complexes initiated a process of auto-amplification involving over-expression of TfR and the cross-linking enzyme transglutaminase2 (TGase2), allowing increased mesangial deposition of pathogenic IgA complexes and chronic mesangial cell activation. Food antigens, notably gluten, are also associated with IgAN onset, bi the mechanism is still unknown. Inspired by a novel model of gluten-sensitized mice developed in the second part of this study showing the role of IgA, TGase2, TfRl and the intestinal microbiota in the induction of immune responses an coeliac-like disease induced by gluten, I concluded this thesis with a third part focused on the effect of gluten in IgA1 using the same sensitization method. I showed that gluten in association with CD89, was implicated in IgAl-sCD8 complex formation and exacerbating IgAl mucosal response, resulting in a breakdown of oral tolerance and IgA1 development. Crucial players: CD89, TfRl, TGase2 and gluten, emerge from this thesis, affecting both IgAN and coeliac disease and proposing new therapeutic targets for both pathologies.