Le co-facteur de transcription FHL2, régulateur de la voie Wnt : une nouvelle cible dans l'ostéogenèse et l'ostéosarcome

The co-transcription factor FHL2, regulator of WNT pathway : a new target in osteogenesis and osteosarcoma

• Auteur / Autrice : Julia Brun
• Direction : Pierre J. Marie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, biomorphologie et bio-ingénierie du squelette
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ostéogenèse

Ostéosarcome

Facteurs de transcription

Voie de signalisation Wnt

Cellules souches mésenchymateuses

Résumé

Identifier de nouvelles cibles afin de favoriser la différenciation des cellules souches mésenchymateuses (CSMs) vers la voie ostéoblastique constitue une stratégie intéressante pour augmenter la formation osseuse. La voie Wnt est une voie essentielle favorisant l'orientation des CSMs vers la voie ostéogénique. Notre première étude a montré que Wnt3a régule l'expression de FHL2. Nous avons ensuite montré que l'extinction de FHL2 par un shRNA diminue l'activité transcriptionnelle de la ß-caténine ainsi que l'expression de Wnt5a et Wnt10b et des cibles de Wnt comme c-Myc et la cycline Dl. L'effet de l'extinction de FHL2 sur ces molécules contribue à la diminution de la différenciation ostéoblastique ainsi que de la formation osseuse in vivo chez la souris invalidée pour FHL2. Ainsi, cibler FHL2 constitue une nouvelle voie thérapeutique pour augmenter le potentiel ostéogénique des CSMs. Bien que FHL2 soit potentiellement impliqué dans de nombreux cancers, il n'existe aucune donnée sur l'implication de FHL2 dans l'ostéosarcome. Notre deuxième étude a montré que la réduction de l'expression de FHL2 par un shRNA dans des cellules ostéosarcomateuses murines diminue la voie de signalisation Wnt et la tumorigenèse in vitro. De plus, l'extinction de FHL2 réduit la croissance tumorale et le développement des métastases dans un modèle murin d'ostéosarcome. Ce travail apporte la preuve du concept que la réduction de l'expression de FHL2 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour diminuer la tumorigenèse dans les ostéosarcomes. L'ensemble de ces données apportent de nouvelles connaissances sur le rôle du facteur FHL2 via la voie Wnt dans l'os normal et pathologique.

Identifying new targets in order to promote the differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs) into osteoblasts could be an interesting strategy to increase bone formation. Wnt signaling is a major pathway involved in the osteoblast determination of MSCs. We previously showed that the FHL2 transcription cofactor controls MSC osteoblast differentiation through activation of the Wnt/ß-catenin pathway. In a first study, we now show that Wnt3a upregulates FHL2 expression in MSCs. We also demonstrate that FHL2 silencing using a shRNA decreases p-catenin transcriptional activity, leading to decrease Wnt5a and WntlOb expression together with some Wnt target genes such as c-Myc and cyclin D. Moreover, we show that the effect of FHL2 silencing on these molecules is instrumental in the decreased osteoblastic differentiation and bone formation observed in vivo in FHL2 knock out mice. These results indicate that targeting FHL2 may be a new therapeutic approach to increase MSC osteogenic potential. Although FHL2 may be involved in some cancers, there is no data concerning its involvement in osteosarcoma. In a second study, we show that FHL2 silencing using shRNA in murine osteosarcoma cells reduces Wnt signaling and in vitro tumorigenesis, and decreases tumor growth and metastasis development in an osteosarcoma murine model. These results provide the proof of concept that reducing FHL2 expression could be a new therapeutic strategy to decrease osteosarcoma tumorigenesis. Overall, these data provide new insights on the role of FHL2 in bone physiology and pathology.