Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Raphaël Itzykson
Direction : Éric Solary
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Hématologie et oncologie
Date : Soutenance en 2013
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une hémopathie clonale rare du sujet âgé, de pronostic péjoratif. Elle associe une hyperplasie myélomonocytaire et des cytopénies. Outres les mutations affectant la voie Ras des mutations récurrentes dans de nombreux gènes, codant notamment pour des régulateurs épigénétiques (TET2 ASXL1) et des facteurs d'épissage (SRSF2) y ont été rapportées au cours des dernières années. Nous avons décrit les anomalies génétiques récurrentes dans une cohorte de 312 LMMC et leurs conséquence: phénotypiques. Les mutations des gènes TET2, ASXL1 et SRSF2 sont les plus fréquentes. Un score pronostique a été établi, mettant en évidence le rôle pronostique péjoratif des mutations d'ASXLL L'architecture du clone leucémique est caractérisée par une dominance clonale précoce au cours de la différenciation, dès le stade de cellule souche CD34+/CD38-/CD90+. Chez la plupart des patients, les mutations sont acquises de façon successive dans un même clone. L'ordre d'acquisition est stérérotypé : les mutations de TET2 (± SRSF2), ou d'ASXLl, précèdent souvent le; mutations de la voie Ras. Une architecture clonale complexe peut être observée à la suite de recombinaisons mitotiques La dominance clonale précoce, notamment des mutations de TET2, peut entraîner un biais de différenciation en faveur des lignées granulomonocytaires, tandis qu'une réponse aberrante des progéniteurs myéloïdes au GMCSF induite par une mutation de la voie Ras aggrave l'hyperplasie myélomonocytaire chez 40% des patients. Ces travaux conduisent à proposer un modèle de physiopathologie de la LMMC liant architecture du clone et présentation phénotypique.