Etude du rôle du dystroglycane dans la morphogenèse de la chorde chez xenopus laevis : un modèle de choix pour comprendre les mécanismes de genèse des chordomes

Study of the role of dystroglycan in the morphogenesis of the notochord in Xenopus laevis : a model system for understanding the mechanisms of genesis of chordoma

• Auteur / Autrice : Nicolas Buisson
• Direction : Thierry Darribère
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du Développement
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrice extracellulaire

Dactylèthre du Cap

Chordome

Résumé

Les interactions des cellules avec la matrice extracellulaire sont primordiales pour le développement, l'organisation et l'architecture des tissus. Parmi les molécules impliquées dans ces interactions se trouve le dystroglycane. Le dystroglycane est un récepteur transmembranaire de la laminine. Il est connu pour jouer un rôle important dans la morphogenèse des muscles et du tissu nerveux et dans le maintien de la jonction synaptique neuromusculaire. Au niveau cellulaire, il joue un rôle essentiel dans l'adhésion, le maintien et la différenciation de la cellule, dans le remaniement du cytosquelette, via des interactions avec différents partenaires cytoplasmiques. L'objectif de ma thèse a été d'étudier le rôle du dystroglycane dans un contexte embryonnaire, la formation de la chorde chez le xénope, et dans un contexte pathologique, la morphogenèse des chordomes. Afin d'étudier son rôle dans la morphogenèse de la chorde, nous avons réalisé une étude par perte de fonction de la protéine et par mutation de sites d'interaction avec des partenaires cytoplasmiques connus. Nos résultats montrent une implication du dystroglycane dans l'assemblage de la matrice extracellulaire, ainsi que dans la polarité, l'intercalation médio-latérale des cellules et la différenciation des cellules de la chorde. Nous avons également déterminé un partenaire cytoplasmique du dystroglycane, par analyse protéomique, la myosine non musculaire IIa, impliquée dans le maintien du cytosquelette d'actine au cours de la vacuolisation des cellules de la chorde. L'étude de la morphogenèse de la chorde nous a conduit à nous intéresser à un contexte pathologique des cellules de la chorde : les chordomes. Nous avons réalisé une étude histologique de l'expression du dystroglycane sur des coupes de chordome humain. Ce travail montre un défaut d'expression de la protéine dans les cas tumoraux.

Cell-extracellular matrix interactions are primordial for tissue development, organisation and architecture. Among the molecules implied in these interactions, there is the dystroglycan. The dystroglycan is a laminin transmembrane receptor. It is reported its important role for muscles and neural tissue morphogenesis and for neuromuscular synaptic junction maintenance. At cell level, it plays an essential role in cell adhesion, maintenance, and differentiation, and in cytoskeleton modification, via cytoplasmic partner interactions. The main goal of my thesis was to study the dystroglycan role in an embryonic context, notochord formation in xenopus, and in a pathologic context, chordoma morphogenesis. For the study of its role in notochord morphogenesis, we performed a loss of function study, and we used mutated constructions for binding sites of known cytoplasmic partners. Our results show dystroglycan implication in extracellular matrix assembly and in notochord cell polarity, medio-lateral intercalation, and differentiation. We also determined, by proteomic analysis, a dystroglycan cytoplasmic partner, the non-muscular myosin IIa, implicated in actin cytoskeleton maintenance during notochord cell vacuolisation. Notochord morphogenesis study leads us to interest ourselves to a pathologic context of notochord cells: chordoma. We performed a histologic study of dystroglycan expression on human chordoma sections. The work shows a defect in dystroglycan expression in tumoral cases.