Connexine 43 et la connexine 37 dans des modèles de néphropathies expérimentales

Connexin 43 and connexin 37 in experimental models of nephropathy

• Auteur / Autrice : Ahmed Abed
• Direction : Christos Chadjichristos, Christos Chatziantoniou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie rénale
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies rénales

Connexines

Insuffisance rénale chronique

Résumé

L’incidence de l’insuffisance rénale chronique (IRC) s’accroît dans le monde entier à cause du vieillissement de la population, de l’amélioration de la survie aux maladies cardio-vasculaires et du développement du diabète de type 2. L’IRC se caractérise par une inflammation chronique et une accumulation excessive de matrice extracellulaire, associées à des altérations des différents compartiments du rein. Cela conduit à un déclin progressif de la fonction rénale. Dans de nombreux cas, il n’existe pas de moyen efficace pour inverser le processus pathologique primaire et la majorité de ces patients progressent vers le stade terminal de l’IRC. Par conséquent, de nouveaux médiateurs, et donc de nouvelles cibles thérapeutiques sont indispensables pour lutter contre cette maladie. Les connexines (Cx) jouent un rôle crucial dans l’homéostasie cellulaire et pourraient être considérées parmi les médiateurs de la fonction et/ou dysfonction rénale en raison de leur capacité à réguler de multiples signaux physiopathologiques. Il existe 20 différentes Cx, toutes membres de la famille des protéines transmembranaires formant les jonctions gap. Le dérèglement de l’expression des Cx est connu pour être impliqué dans le développement de plusieurs pathologies. Récemment, nous avons démontré que l’expression des Cx43 et Cx37 est altérée durant les stades précoces de la néphropathie expérimentale murine. L’objectif de cette étude est de déterminer si les Cx43 et Cx37 participent à la progression de l’IRC dans des modèles animaux. Dans un premier temps, nous avons exploré le rôle de la Cx43 dans trois modèles expérimentaux ciblant trois différents compartiments du rein. Ainsi, en ciblant la Cx43 via une approche génétique ou pharmacogénétique, nous avons pu protéger la structure du rein et préserver sa fonction, principalement grâce à une diminution du degré d’inflammation et de fibrose. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle physiopathologique de la Cx37 dans les cellules épithéliales tubulaires en utilisant des souris Cx37 KO. En conditions physiologiques, ces souris présentaient un léger phénotype de la fonction rénale possiblement lié à la signalisation purinergique dans les segments distaux du néphron. De plus, ces souris étaient relativement protégées contre la néphropathie obstructive, indiquant que la Cx37 est aussi impliquée dans la dysfonction tubulaire rénale. Ce travail démontre que les Cx pourraient représenter des cibles thérapeutiques prometteuses contre la progression de la maladie rénale. Toutefois, des études mécanistes supplémentaires sont nécessaires pour appuyer nos observations et pour mieux comprendre le rôle des ces protéines dans l’IRC.

The incidence of chronic kidney disease (CKD) is growing worldwide due to the increase of life expectancy, improved survival from cardiovascular diseases and spreading of type-2 diabetes. CKD is characterized by chronic inflammation and accumulation of extracellular matrix components, resulting in alterations within all renal compartments. This leads to the progressive decline of renal function. Presently, no effective means are available to reverse the primary disease process. Moreover, a significant proportion of these patients develop end-stage renal disease. Thus, arresting or reversing the progression of renal disease represents one of the major public health challenges, requiring the discovery of new therapeutic targets in order to combat this disease. Connexins (Cx) are crucial for cell homeostasis and could be considered among the mediators of renal function and/or dysfunction due to their ability to regulate multiple physiopathological signals. Cxs is a family of around 20 transmembrane proteins which form gap junctions and direct cell-to-cell communication in many tissues. Missregulation of Cxs expression has been reported to be implicated in the development of several diseases. We have recently demonstrated that the expression of Cx43 and Cx37 was altered in early stages of experimental nephropathy in mice. The aim of this work was to investigate whether Cx43 and Cx37 participate to the progression of CKD in animal models. We initially explored the role of Cx43 in three experimental models targeting three different renal compartments. Interestingly, when Cx43 was targeted using genetic or pharmacogenetic approaches, we observed a protection of kidney structure and function mainly due to decrease of inflammation and fibrosis. Next, we investigated the possible physiological and pathological roles of Cx37 in tubular epithelial cells by using Cx37 KO mice. Under physiological conditions, mice lacking Cx37 presented a mild renal function phenotype, possibly related to purinergic signaling in distal nephron segments. In addition, these mice were relatively protected against obstructive nephropathy indicating that Cx37 is involved in renal tubular dysfunction. This work demonstrates that Cxs may represent new therapeutic targets against the progression of kidney disease. Further mechanistic studies are necessary to support our observations and to better understand the role of these proteins in CKD.