Quantification et contrôle du ciblage d'agents de contraste ultrasonore pour l'imagerie de l'effet thérapeutique in vivo

par Thomas Payen de la Garanderie

Thèse de doctorat en Informatique Biomédicale

Sous la direction de Sharon Lori Bridal.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .

mots clés

• Ultrasons
• Produits de contraste
• Antiangiogéniques

Résumé

L’objectif de ces travaux était de développer et valider des techniques d’échographie de contraste (DCE-US) pour le suivi de l’effet antiangiogénique in vivo. La première partie de ce travail a consisté en la mise au point de protocoles permettant une évaluation plus robuste de la vascularisation tumorale. Une méthode de quantification de la réponse acoustique des microbulles à partir des images compressées fournies par les échographes cliniques standards a été développée. Un système d’injection contrôlée a permis de réduire sensiblement la variabilité des paramètres DCE-US. Enfin, les effets des différentes caractéristiques d’un flux de microbulles (concentration, volume injecté, débit et diamètre du flux) sur ces paramètres ont été évalués in vitro. La vascularisation et l’expression du VEGFR2 ont ensuite été caractérisées chez deux modèles tumoraux murins en vue d’un suivi de thérapies antiangiogéniques chez la souris par imagerie moléculaire. Le modèle exprimant le plus le VEGFR2 a été utilisé pour étudier la capacité d’agents de contraste ciblés contre le VEGFR2 à discriminer la réponse à un traitement anti-VEGFR2, de celle à un traitement sans inhibition spécifique de ces récepteurs. Cette technique a permis de détecter et distinguer les effets de ces deux médicaments après seulement 4 jours de traitement. L’élimination des différentes sources de variabilité de l’imagerie DCE-US in vivo a permis de démontrer la capacité de l’imagerie de contraste ciblée à distinguer de subtiles différences de réponse thérapeutique.

Titre traduit

Quantification and control targeting ultrasound contrast agents for imaging of therapeutic effect in vivo

Résumé

The objective of this research was to develop and validate techniques for dynamic contrast-enhanced ultrasound (DCE-US) for targeted monitoring of antiangiogenic therapy. The first part of the work implemented protocols to obtain a more robust evaluation of the tumor vascularization with DCE-US. Methods were validated for the quantification of the echo-power based on compressed video images such as those widely provided by clinical ultrasound systems. A controlled injection system was demonstrated to significantly reduce variability of DCE-US bolus-injection parameter assessments in mice. Finally, the sensitivity of these parameters to calibrated modifications in vitro of the microbubble concentration, injected volume, flow rate and flow-channel diameter were investigated. The microvascular function and VEGFR2 expression were then characterized in two different murine tumor models to demonstrate the sensitivity of the DCE-US techniques to heterogeneity and modifications during tumor development. The model presenting most marked expression of VEGFR2 was retained to test feasibility of discrimination between therapeutic response directly suppressing VEGFR2 and response with microvascular modifications but no direct VEGFR2 suppression. Sensitive analysis required local assessment of VEGFR2 marking in regions of the tumor with detectable contrast enhancement and provided early (4 days of therapy) discrimination of the anti-VEGFR2 response. Elimination of sources of measurement variability and evaluation of targeted-marking within the context of the heterogeneous microvascular network are essential in obtaining sensitive evaluation of therapeutic response in vivo.