Etude du rôle des microARNs dans des modèles murins de diabète et d’obésité

Altered microRNA expression in murine models of diet-induced type 2 diabetes and obesity

• Auteur / Autrice : Malika Diawara
• Direction : Dominique Gauguier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabète non-insulinodépendant

Insulinorésistance

MicroARN

Résumé

Le syndrome cardiométabolique regroupe les pathologies humaines parmi les plus fréquentes et prévalentes, dont le diabète de type 2 (DT2), l’obésité et l’insulinorésistance (IR). L’étiologie de ces maladies est complexe car elle comporte des facteurs de prédisposition génétiques et environnementaux. Récemment découverts, Les microARNs (miRs) sont de petits ARNs (~20nt) simples brins qui régulent l’expression de gènes au niveau post-transcriptionnel. Il existe un lien clair entre des changements d’expression des miRs, l’obésité, l’IR et le DT2. Le but de ma recherche a été de caractériser l’impact des miRs dans l’IR identifiés par 2 approches menées en parallèle dans le modèle d’IR induite par administration d’un régime riche en graisse (RRG) chez les souches isogéniques de souris C57BL/6J et BALB/c. Par une approche ciblée nous montrons le rôle de miR-125a dans le DT2 et l’obésité chez l’Homme et la souris. Par l’approche globale du séquençage nous montrons que le RRG, et les troubles physiologiques qui l’accompagnent, conduisent à des modifications importantes de l’expression des miRs, et qu’il existe un profil souche spécifique de leur expression en réponse au RRG. Par intégration du transcriptome et du miRnome nous mettons en évidence une association entre changements d’expression des miRs et des gènes codant pour leurs transcrits cibles, qui seraient les médiateurs de l’adaptation physiopathologiques de la réponse au RRG, Ces résultats soulignent l’importance des approches d’analyse systématique de l’expression du génome pour identifier des mécanismes et des biomarqueurs associés à une résistance ou une susceptibilité aux maladies d’étiologie complexe

The metabolic syndrome associates some of the most frequent and prevalent human disorders, including type 2 diabetes (T2D), obesity and insulin resistance (IR). The etiology of these diseases is complex and involves genetic risk factors and environmental influences. MicroRNAs (miRs) are short non coding RNAs which play key regulatory roles in this cluster of diseases. This research aimed at characterizing the impact of altered expression of miRs on IR, which we investigated in adipose tissue using a targeted strategy and a global approach in two mouse strains showing evidence of sensitivity (C57BL/6J) and relative resistance (BALB/c) to acute and chronic high fat diet (HFD)-induced T2D, obesity and IR. We demonstrate differential expression of miR-125a between C57BL/6J and BALB/c mice in response to acute or chronic HFD feeding, which may have consequences on IR and obesity in mice and humans. Following next generation sequencing of small RNAs in adipose tissue, we were able to determine (i) an inventory of small RNAs present in the adipose tissue and an absolute quantification of their abundance, (ii) their expression patterns in response to HFD feeding, (iii) the impact of genetic differences on miR expression and (iv) coordinated expression regulation of miRs and their transcript targets. Results from this study demonstrate the reactivity of miR expression to nutritional challenges and underline the importance of global genome-wide gene and miR expression strategies to identify molecular mechanisms and biomarkers associated with susceptibility and relative resistance to complex disorders