Altérations fonctionnelle et immunitaire de l’intestin humain dans l’obésité

Functional and immune alterations of the intestine in human obesity

• Auteur / Autrice : Milena Monteiro-Sepulveda
• Direction : Edith Brot-Laroche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux maladies

Intestins

Obésité

Résumé

L'épithélium intestinal contribue à l'homéostasie glucidique assurant la digestion des aliments, l'absorption des nutriments et la sécrétion des entero-hormones aprs un repas. GLUT2, un transporteur de sucre à haute capacité, est transitoirement recruté dans la membrane apicale des entérocytes en réponse à un repas riche en sucre. L'augmentation de l'insulinémie provoquée par l'hyperglycémie postabsorptive déclenche l'internalisation de GLUT2 dans l'entérocyte, mécanisme qui est perdu chez les rongeurs diabétiques ou rendus résistants à l'insuline par le régime. Dans le jéjunum de sujets obèses morbides résistants à l'insuline et/ou diabétiques de type 2, j'ai montré une localisation anormalement permanente, de GLUT2 dans la membrane apicale des entérocytes. La localisation apicale de GLUT2 favorise un échange bidirectionnel transépithélial de glucose. GLUT2 peut aussi s'accumuler dans les endosomes des sujets dont l'alimentation est riche en graisse et plus pauvre en hydrate de carbone. Ces localisations anormales de GLUT2 dans les entérocytes sont un signe d'adaptation pathologique de l'intestin à l'obésité humaine (Diabetes J 2011). L'obésité est une maladie inflammatoire à bas grade, affectant la sensibilité à l'insuline de plusieurs organes. L'immunité intestinale est peu étudiée dans l'obésité humaine. J'ai montré que la muqueuse intestinale des sujets obèses est hypertrophique et associée à un accroissement du nombre de cellules de l'immunité innée et adaptative. Ces modifications sont en lien avec les changements biocliniques mesurés chez les sujets obèses. Le phénotype des lymphocytes T du jéjunum a été établi en cytométrie de flux et par l'expression de gènes. L'activité des lymphocytes T de sujets obèses, pas celle des sujets minces, dégrade la sensibilité à l'insuline des entérocytes Caco2/TC7 (2 manuscripts en préparation). Nos résultats suggèrent que l'adaptation de l'immunité intestinale dans l'obésité affecte la sensibilité à l'insuline des entérocytes modifiant la fonction d'absorption des sucres dans l'intestin.

The intestinal epithelium has a determinant role in glucose homeostasis ensuring food digestion, nutrient absorption and gut-hormone release in response to dietary compounds. GLUT2, a high-capacity sugar transporter, is transiently recruited into the apical membrane of enterocytes in response to a sugar-rich meal. The consequent raise of serum insulin triggers GLUT2 internalization into the enterocytes, a mechanism that is lost in diabetic- or diet-induced insulin-resistant rodents. I could demonstrate an pathologic permanent apical GLUT2 location in the jejunum of morbidly obese subjects, who exhibit insulin resistance and type-2 diabetes. This apical GLUT2 location favors a bidirectional glucose transepithelial exchange. GLUT2 can also accumulate in enterocyte endosomes of obese subjects consuming a high-fat low-carbohydrate diet. Altered GLUT2 locations in enterocytes sign intestinal adaptations in human obesity (Diabetes J 2011). Obesity is a low-grade inflammatory disease, affecting the insulin sensitivity of many organs. Little is known about intestinal immunity in human obesity. I contributed to show that in obesity the intestinal mucosa is hypertrophic and contains an increased number of innate and adaptive immune cells. These modifications are associated to altered bioclinical parameters. The phenotype of jejunal T cell was determined in the epithelium and lamina propria by flow cytometry and by gene expression. The activity of T cell from obese, but not lean subjects impairs insulin sensitivity of Caco-2/TC7 enterocytes (2 manuscripts in preparation). Results show that immune adaptations of the small intestine lead to impaired insulin sensitivity of enterocytes and thereby may initiate the loss of GLUT2 trafficking, altering intestinal absorptive function in obesity.