Rôle de la E3 ubiquitine ligase Arkadia dans la signalisation cellulaire et la tumorigenèse

Role of the E3 ubiquitin ligase Arkadia in cell signaling and tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Yigit Erker
• Direction : Azeddine Atfi, Laurence Levy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Ubiquitine

Facteurs de croissance transformants bêta

Résumé

La voie de signalisation TGF-β joue un rôle bi-phasique lors de la progression tumorale. Levy et al ont démontré qu’Arkadia est une E3 ubiquitine ligase essentielle à la signalisation TGF-β. Nos recherches ont eu pour objectif d’évaluer le rôle potentiel d’Arkadia dans la progression tumorale et de décrypter son mécanisme d’action moléculaire dans la cellule. Nous avons identifié dans une lignée de cancer du poumon NCI-H460 une mutation stop dans le gène codant pour Arkadia qui génère une protéine tronquée non-fonctionnelle. Cette découverte suggère que Arkadia mutée peut être à l’origine de la perte de réponse au TGF-β observée dans les lignées cancéreuses. Nous avons analysé l’effet de la réintroduction du gène d’Arkadia sauvage dans NCI-H460 ou inversement l’effet de l’inactivation d’Arkadia dans les lignées cancéreuses où Arkadia est sauvage. Cette étude, réalisée en collaboration avec le laboratoire de C. Hill, a montré qu’Arkadia possède une fonction suppresseur tumeur, mais qu’elle est également essentielle au phénomène de métastase induite par le TGF-β au stade tardif des cancers. Ce travail a été publié dans Cancer Research en 2013. Nous avons mis en évidence qu’Arkadia lie et ubiquitine spécifiquement les poly-SUMOs, une modification post-traductionnelle apparentée à la poly-ubiquitination induite lors de différents stress cellulaires. Nos résultats indiquent qu’Arkadia constitue une nouvelle SUMO targeted ubiquitin ligase (STUbL) impliquée dans la dégradation de PML poly-sumoylé en réponse à l’arsenic qui est utilisé dans le traitement des leucémies promyélocytaires. Ce travail a été publié dans MCB en 2013.

TGF-β signaling pathway plays a biphasic role in tumor progression. Levy et al showed that Arkadia is an E3 ubiquitin ligase essential for TGF-β signaling. Our research aimed to evaluate the potential role of Arkadia in tumor progression and to decipher its mechanism of action within the cell. We have identified in the lung carcinoma cell line NCI-H460, a stop mutation in the gene encoding Arkadia that generates a nonfunctional truncated protein. This finding suggests that mutated Arkadia may cause loss of response to TGF-β observed in cancer cell lines. We analyzed the effect of reintroduction of wild Arkadia gene in NCI-H460 or the effect of inactivation of Arkadia in cancer cell lines where Arkadia is wild-type. This study, conducted in collaboration with the laboratory of C. Hill showed that Arkadia has some tumor suppressor function, but is also essential for the metastasis induced by TGF-β in the late stages of tumorigenesis. This work was published in Cancer Research in 2013. We highlighted that Arkadia specifically interacts with and ubiquitinates poly-SUMO chains, a post-translational modification related to poly-ubiquitination. Our results indicate that Arkadia is a new SUMO targeted ubiquitin ligase (STUbL) involved in polysumoylated PML degradation in response to arsenic used in the treatment of promyelocytic leukemia. This work was published in MCB in 2013.