Influence de la démyélinisation et du vieillissement sur le profil d’expression génique des cellules progénitrices d’oligodendrocytes adultes : vers l’identification de nouveaux signaux moléculaires favorisant la réparation myélinique

Influence of demyelination and aging on adult oligodendrocyte progenitor cells RNA profile : towards an indentification of new molecular cues for myelin repair

• Auteur / Autrice : Sarah Moyon
• Direction : Catherine Lubetzki
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytokines

Démyélinisation

Sclérose en plaques

Résumé

La remyélinisation du système nerveux central (SNC) est un processus régénératif spontané pendant lequel les cellules progénitrices d’oligodendrocytes adultes (aOPCs), en réponse à une démyélinisation, subissent des changements d'expression génique, permettant leur prolifération, migration et différenciation en nouveaux oligodendrocytes (OLs) myélinisants. La baisse des capacités de remyélinisation dans des maladies comme la sclérose en plaques (SEP), a stimulé la recherche de mécanismes par lesquels elle pourrait être favorisée. Notre étude transcriptomique a démontré que les aOPCs ont un profil d'expression génique différent au cours du vieillissement et plus mature que les OPCs néonataux, leur profil étant plus proche de ceux des OLs. Nous avons montré qu’en réponse à une démyélinisation expérimentale, les aOPCs ré-expriment un profil transcriptomique immature, et acquièrent des capacités de migration et de différenciation plus rapides. Parmi les nombreux gènes différenciellement exprimés par ces aOPCs activés, nous nous sommes concentrés sur des gènes de molécules de guidage et de la réponse immunitaire innée, et démontré que l'augmentation de leur expression est corrélée avec une modification des capacités de migration des aOPCs, paramètre crucial pour la réparation myélinique. L'expression accrue de ces molécules par les aOPCs a été confirmée dans des modèles expérimentaux et dans des lésions de SEP, renforçant l'importance physiopathologique de nos résultats. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives sur l’activation des aOPCs, et sur le rôle de l’interaction entre les cellules gliales et les cellules du système immunitaire, lors de la démyélinisation.

Central nervous system (CNS) remyelination is a spontaneous regenerative process in which adult oligodendrocyte progenitor cells (aOPCs) respond to demyelination by undergoing changes in their pattern of gene expression enabling them to divide, migrate and then differentiate into new myelin sheath-forming oligodendrocytes (OLs). The declining efficiency of this regenerative process in diseases such as multiple sclerosis (MS) has stimulated a search for ways by which it might be therapeutically enhanced. Our transcriptomic study has demonstrated that aOPCs have a different gene expression profile during aging and a more mature profile than neonatal OPCs, their profile being closer to the one of OLs. We have showed that, in response to cuprizone-induced demyelination, aOPCs revert to an immature gene expression profile, acquiring faster migration and differentiation capacities. Among the many genes differentially regulated by these demyelination-activated aOPCs, we have focused on genes of the guidance cues and of the innate immune response and demonstrated that their increased expression correlates with increased migration capacities of aOPCs, a crucial parameter for early myelin repair. Increased expression of these molecules has been confirmed in both experimental model and MS, further strengthening the pathophysiological significance of our results. These results open new openings on what distinguishes non-activated and activated aOPCs, with a new perspective on induced immune-glial interactions and its role on aOPCs recruitment.