étude du métabolisme oxydatif de complexes ferrocifènes et première approche électrochimique de la vectorisation de ces molécules à travers des membranes lipidiques

Study of the oxidative metabolism of ferrocifens complexes and first electrochemical approach of the vectorisation of these molecules through lipid membranes

• Auteur / Autrice : Pierluca Messina
• Direction : Olivier Buriez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physico-Chimie Analytique
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ferrocène

Patch-clamp, Technique du

Réactions chimiques -- Mécanismes

Phospholipides

Résumé

Les étapes physicochimiques déterminantes d’un médicament se concentrent dans les transformations associées à son métabolisme et dans le transport des espèces chimiques correspondantes à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. Le travail présenté dans ce manuscrit aborde, à l’aide de techniques électrochimiques, ce double aspect d’exploration du mécanisme d’oxydation et de l’étude du passage transmembranaire de « ferrocifènes ». Ces complexes organométalliques, composés d’une unité ferrocényle liée à une structure dérivée du tamoxifène, sont candidats pour le traitement de certains cancers. La mise en œuvre d’une palette de techniques électrochimiques analytiques et préparatives, associées à une caractérisation par RMN et RPE a permis de caractériser l’essentiel des intermédiaires oxydatif des ferrocifènes et d’apporter un nouvel éclairage sur le métabolisme oxydatif des ferrocifènes. Le transport de ces complexes a été abordé, dans un premier temps, via des bicouches lipidiques supportées sur électrode. Ceci a permis de mettre en évidence des équilibres de partition entre la phase lipidique et la solution dépendants de la polarité des ferrocifènes. Dans un second temps, la mise au point d’une méthodologie combinant « patch-clamp » de vésicules géantes, ampérométrie et spectroscopie d’impédance électrochimique a permis la détection, en temps réel, du passage passif d’un ferrocifène au travers d’une bicouche lipidique suspendue

The physicochemical key steps of a drug are concentrated in transformations associated both with its metabolism and with the transportation of the corresponding chemical species inside and outside cells. The work presented in this manuscript addresses this double aspect through electrochemical techniques to explore the oxidation mechanism as well as the membrane crossing of “ferrocifens”. These organometallic complexes which are composed of a ferrocenyl unit linked to a tamoxifen skeleton are promising candidates in the treatment of some cancers. The use of both analytical and preparative electrochemical techniques, combined or not with NMR and EPR, allowed the characterization of the main transient species offering thus new insights into the ferrocifens oxidative metabolism. The transportation of these complexes was first explored with the help of lipid bilayers supported onto electrodes. This revealed partition equilibriums between the lipid phase and the solution depending on the ferrocifens polarities. In a second time, the development of a methodology combining the patch of giant vesicles, amperometry, and electrochemical impedance spectroscopy allowed the detection, in real time, of the passive transport of a ferrocifen complex across a suspended lipid bilayer