Expression and function of system xc- and microglial glutamate in ALS models

• Auteur / Autrice : Pinar Mesci
• Direction : Séverine Boillée
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microglie

Sclérose latérale amyotrophique

Neurones moteurs

Résumé

La SLA est la maladie du motoneurone la plus fréquente chez l’adulte conduisant à une paralysie progressive et la mort des patients. Les cellules microgliales, macrophage du SNC, sont impliquées dans la progression de la maladie. Sachant que la SLA est à caractère majoritairement sporadique, cibler la phase symptomatique et donc la microglie, semble pertinent pour la SLA. Les voies spécifiques impliquant la microglie et entraînant la dégénérescence des motoneurones sont encore largement inconnues. Nous avions donc pour objectif d'identifier les facteurs microgliaux agissant au cours de la dégénérescence des motoneurones. Etant donnée l'importance de l'excitotoxicité comme mécanisme potentiellement impliqué dans la neurodégénérescence de la SLA, ce projet a mis l'accent sur le glutamate libéré par les cellules microgliales par le biais du système xc- (sous-unité spécifique: xCT), un antiport cystine / glutamate, exprimé par la microglie. Nos résultats ont montré que les cellules microgliales exprimaient xCT et à un niveau plus élevé lorsqu’elles étaient activées. L'ARNm de xCT était également présent dans la moelle épinière de souris et son expression augmentée au cours de la maladie dans la moelle épinière de souris SLA. La délétion de xCT chez les souris SLA a entrainé une accélération du début de la maladie mais a permis de prolonger la durée de la phase symptomatique. Le système xc- microglial était responsable de la libération de glutamate et éliminer xCT a permis de renforcer le phénotype neurotrophique de la microglie. Ces résultats montrent que le système xc- pourrait être une cible pour ralentir la progression de la SLA

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common adult onset motor neuron disease leading to paralysis and death of patients. Mutations in SOD1 are responsible for motor neuron degeneration through a non-cell autonomous mechanism. Microglial cells, the macrophages of the central nervous system, participate in the progression of the disease. Since ALS is mainly sporadic, targeting the symptomatic phase during which microglial cells are actively involved is relevant to ALS. Since microglial neurotoxic factors are still largely unidentified in ALS and excitotoxicity is one pathway suggested to cause motor neuron death, our hypothesis was to assess if glutamate released by microglia through system xc- (a cystine/glutamate antiporter with the specific subunit xCT) could participate to motor neuron death in ALS. We now show that primary microglial cells expressed xCT and to a higher level upon activation, that xCT transcripts were enriched in microglia compared to the whole spinal cord and absent in motor neurons. In addition, xCT mRNA levels were increased in mutant SOD1 mouse spinal cords during disease progression. Deleting xCT in mutant SOD1 mice accelerated the onset of the disease but increased the duration of the symptomatic phase. Microglial system xc- was responsible for release of glutamate by microglial cells and deleting xCT increased the neurotrophic profile of microglial cells. These results show that system xc- could be a good target to slow ALS disease progression