Impact de facteurs génétiques et métaboliques sur la fonction et la structure des HDL

Impact of genetic and metabolic factors on the function and the structure of the HDL

• Auteur / Autrice : Elise Villard
• Direction : Maryse Guérin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme génétique

Macrophages

Lipoprotéines de haute densité

Résumé

A partir de l’observation que des patients déficients pour la CETP ont des taux très élevés de HDL-C, des molécules pharmacologiques inhibitrices de la CETP ont été développées afin de réduire les MCV. Cependant, les évaluations cliniques de phase III concernant deux de ces inhibiteurs CETP (Torcetrapib et Dalcetrapib) n’ont pas démontré l’efficacité de ces traitements sur la réduction de l’incidence des MCV. Pourtant ces molécules augmentent les taux de HDL-C et améliorent de façon significative la capacité des particules HDL à assurer l’efflux cellulaire de cholestérol du macrophage, en favorisant la fonctionnalité des HDL de grande taille ou celle de taille réduite. Ces observations soulignent que la biologie de la capacité d’efflux des particules HDL est un mécanisme complexe et multifactoriel. L’objectif de mon travail a donc été d’identifier l’impact de facteurs génétiques, cliniques et métaboliques sur la structure et la capacité d’efflux des particules HDL. De plus, dans le contexte où l’inhibition de la CETP s’avère être inefficace pour réduire les MCV, il est important de considérer que la CETP semble assurer des fonctions athéroprotectrices, qu’il est nécessaire d’identifier et de préserver. En effet les études d’associations entre les taux circulants de CETP et le risque de MCV conduisent à des conclusions contradictoires indiquant que la CETP exerce des effets pro et anti-athérogènes et que selon le contexte métabolique des individus, les actions de la CETP s’expriment davantage vers un effet global bénéfique ou délétère. L’objectif de mon travail a donc également été d’identifier dans quelles situations l’activité CETP s’avère particulièrement délétère afin de proposer des stratégies thérapeutiques adaptées pour réduire les MCV. Mes travaux de recherche contribuent à une meilleure compréhension de l’impact de facteurs métaboliques et génétiques sur la fonction d’efflux des particules HDL et suggèrent qu’une thérapie visant à améliorer la fonctionnalité d’efflux des particules HDL pourrait présenter des effets différents selon le sexe, le contexte métabolique et les déterminants génétiques des sujets. De plus, dans le contexte de l’échec des inhibiteurs de la CETP, j’ai montré que la CETP exerce des effets bénéfiques en améliorant la capacité d’efflux des plasmas sur le macrophage humain et en réduisant la réponse inflammatoire postprandiale

The high HDL-C plasma levels observed in CETP-deficient subjects have afforded a rational to the development of pharmacological CETP inhibitors to increase HDL-C and to reduce cardiovascular diseases. However, clinical evaluation of 2 CETP inhibitors (Torcetrapib and Dalcetrapib) revealed that those treatments were surprisingly not able to reduce cardiovascular diseases. Indeed, these molecules induce significant elevation of plasma HDL-C levels and improve HDL efflux capacity, improving large HDL or small HDL particle function. These observations highlight the complexity of HDL function biology, which is modulated by many factors. Thus, my PhD work focused on the modulation of HDL structure and efflux capacity by clinical, genetic and metabolic factors. Furthermore, in the current context of CETP inhibitors failure, it is important to keep in mind the potent atheroprotective functions of CETP; those may be preserved to manage cardiovascular diseases. Indeed, this concept is supported by the contradictory conclusions reached by association studies between CETP and cardiovascular risk. Hence, CETP may have pro and anti-atherogenic functions, which result in either a global benefic or deleterious effect, according to individual metabolic context. Consequently, my PhD project aims to identify the extent of CETP atherogenicity in order to propose a relevant therapeutic strategy to prevent its deleterious effects and broadlier CAD development. My PhD research work affords a better understanding of HDL efflux capacity modulation by genetic and metabolic factors, highlighting that HDL-based therapy could have different effect according to metabolic and genetic context of treated patients. Moreover, as a putative explanation of CETP inhibitor failure, I demonstrated that CETP acts as an anti-atherogenic protein, as it improves plasma efflux capacity from human macrophage and modulates the postprandial inflammatory response