Rôle de Hacd1 dans le développement et la physiologie des cellules musculaires

Hacd1 role in development and physiology of the muscle cells

• Auteur / Autrice : Jordan Blondelle
• Direction : Laurent Tiret, Fanny Pilot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Complexité du vivant
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies musculaires

Acides gras insaturés

Muscles

Résumé

Chez l’Homme et l’animal, les myopathies centronucléaires (CNMs) sont caractérisées par faiblesse musculaire et une hypotrophie des myofibres. Chez le Labrador retriever, une mutation dans le gène HACD1/PTPLA, codant une 3-hydroxyacyl-CoA déshydratase impliquée dans l’élongation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC, C≥18), conduit à une CNM. Ce travail a consisté à caractériser le rôle de HACD1 dans le développement et la physiologie musculaires. Notre étude réalisée sur des cellules déficientes pour HACD1 a montré que l’activité enzymatique de HACD1 était nécessaire à la fusion des myoblastes lors de la différenciation musculaire, via la régulation de l’équilibre lipidique et de la fluidité de la membrane. Chez les chiens atteints de CNM, l’absence de HACD1 entraînait une diminution du diamètre des fibres musculaires ainsi que des anomalies de régénération musculaire suggérant que le défaut de fusion contribue à l'hypotrophie des myofibres. Par ailleurs, les souris mutées pour Hacd1 développaient des défauts du métabolisme glucidique ainsi que des défauts de l’activité rétinienne, révélant ainsi deux nouveaux rôles à l’échelle de l’organisme pour HACD1.

Human and animal centronuclear myopathies (CNMs) are characterized by muscle weakness and myofiber hypotrophy. In Labrador retriever, a mutation in HACD1/PTPLA gene, encoding a 3-hydroxyacyl-CoA dehydratase involved in very long chain fatty acid elongation (C≥18), leads to a CNM. This work aimed at characterizing the function of HACD1 in muscle development and physiology. Using HACD1-deficient cells, we show that HACD activity was necessary for myoblast fusion during muscle differentiation through the regulation of lipid balance and membrane fluidity. In CNM-affected dogs, the absence of HACD1 led to a decrease in myofiber diameter and an impairment in muscle regeneration. This result suggests that a fusion defect may participate to myofiber hypotrophy. Moreover, Hacd1-deficient mice developed troubles in glucose metabolism and retina function, thus revealing new roles for HACD1 at the organism level.