Thèse soutenue

Otx2 et neuroprotection de la rétine adulte

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Auteur / Autrice : Raoul Torero Ibad
Direction : Kenneth L. Moya
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Cerveau-Cognition-Comportement
Date : Soutenance en 2013
Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

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Résumé

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Le facteur de transcription Otx2, homéoprotéine de la famille bicoïd, est exprimé dans la rétine de souris adultes. L’ARNm d’Otx2 est détecté dans les photorécepteurs et les cellules bipolaires. En plus de ces cellules, la protéine Otx2 est également présente dans les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) où l'ARNm n'est pas détecté. Les résultats récents ont montré que les CGR peuvent internaliser de la protéine Otx2 exogène, soulignant le fait que la protéine Otx2 observée dans les CGR est transférée à partir des cellules bipolaires. De même, l’homéoprotéine Engrailed peut être internalisée par les neurones dopaminergiques et la protéine peut stimuler la survie de ces cellules in vivo et in vitro. Nous montrons ici qu’Otx2 est un facteur de survie pour des neurones adultes. La première partie de cette thèse analyse la structure et la fonction de la rétine chez des souris transgéniques hypomorphes Otx2. Ainsi, on a pu mettre en évidence que l'expression à l'âge adulte de cette protéine est nécessaire pour le maintien de populations neuronales de la rétine. En particulier, une neurodégénérescence des cellules bipolaires et des cônes a été mise en évidence. Cette mort des cellules dépend de la quantité d'Otx2 exprimée. Dans la deuxième partie, nous montrons qu’Otx2 stimule la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes adultes dans des modèles de mort cellulaire in vitro et in vivo. Pour cela, nous utilisons des modèles de mise en culture de neurones rétiniens adultes où la protéine recombinante Otx2 augmente significativement la survie des CGR. Cette neuroprotection est aussi démontrée in vivo dans un modèle d’excitotoxicité par injection de NMDA. Enfin, en utilisant un test optocinétique d’acuité visuelle sur souris éveillée, nous démontrons qu’Otx2 protège contre la perte de l'acuité visuelle causée par le NMDA. Enfin, dans la troisième partie, nous montrons qu'en addition d'un effet neuroprotecteur, Otx2 peut stimuler la régénération axonale des CGR adultes in vitro sur des substrats de cultures permissifs et non permissifs. De plus, cette promotion de la régénération est aussi démontrée in vivo dans un modèle d'écrasement du nerf optique chez la souris adulte