Thermorégulation et Contrôle Bulbospinal de la Nociception

Thermoregulation and Checks(Controls) Bulbospinal de la Nociception

• Auteur / Autrice : Nabil El Bitar
• Direction : Daniel Le Bars
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats

Nocicepteurs

Thermorégulation

Résumé

La queue et les pattes postérieures des rongeurs sont à la fois des organes cibles très utilisés pour effectuer des tests dans les modèles de douleur aiguë ou chronique et essentiels dans la thermorégulation. Ces tests doivent être conduits dans des conditions stables de thermoneutralité. On observe dans ces conditions des fluctuations cycliques de la vasomotricité des pattes et de la queue. Quand, au cours d’un cycle, la température centrale est suffisamment basse, une activation sympathique est déclenchée, ce qui conduit à une augmentation de la pression artérielle, immédiatement suivie par une augmentation de la fréquence cardiaque et une vasoconstriction de la queue et des pattes postérieures. Il en résulte une diminution de la déperdition de chaleur et une augmentation de la température centrale. Cette augmentation se poursuit jusqu’au moment où la température centrale est suffisamment élevée pour déclencher le phénomène inverse, ce qui boucle le cycle, réitéré 3 à 7 fois par heure. La température cutanée de la queue et des pattes est donc soumise à des variations cycliques importantes, susceptibles d’influencer les tests nociceptifs thermiques comme le « tail-flick » - un des plus utilisés pour étudier la douleur expérimentale -, dont la latence présente des variations cycliques en opposition de phase à la température cutanée. Les conditions les plus neutres sur le plan homéostatique sont donc caractérisées par de grandes variations de variables susceptibles d’influencer les mesures de douleur expérimentale. Les structures cérébrales qui contrôlent la thermorégulation et la transmission spinale des messages nociceptifs sont très intimement liées sur le plan anatomique, en particulier en ce qui concerne les voies effectrices descendantes, issues de la région bulbaire rostroventrale (RVM). Un blocage fonctionnel de cette région cérébrale entraîne une vasodilatation des pattes et de la queue et une augmentation de leur température cutanée, elle-même à l’origine de la réduction de la latence du « tail-flick ». Ce résultat a été considéré comme le reflet de l’effet hyperalgésique du blocage, mais n’est en réalité qu’un biais secondaire à la variation de la température cutanée, du moins en grande partie. Par ailleurs, la délimitation anatomique précise de la région impliquée dans la vasomotricité correspond très exactement à celle qui contient les neurones dits « on » et « off », respectivement activés et inhibés par stimulation nociceptive, dont on a fait le pivot du contrôle de la transmission spinale des messages nociceptifs. Nous avons enregistré ces cellules dans des conditions de thermoneutralité. Quand la limite inférieure de température centrale d’un cycle est atteinte, la cellule « on » est inhibée puis la cellule « off » activée, de façon concomitante à une augmentation de pression artérielle et de fréquence cardiaque. La vasoconstriction de la queue suit invariablement dans les 3 minutes, souvent complétée par une vasoconstriction des pattes postérieures. Il en résulte une diminution de la déperdition thermique et une augmentation de la température centrale. Lorsque l'augmentation de la température centrale atteint quelques dixièmes de degrés, les variations inverses se produisent, bouclant le cycle, lui-même réitéré 3 à 7 fois par heure. Les activités des cellules « on » et « off » sont donc corrélées à l’inhibition et à l’activation du système sympathique, respectivement. L’ordre chronologique des variations est le suivant : température centrale → cellule « on » → cellule « off » ~ pression artérielle → fréquence cardiaque → température cutanée → température centrale. La morphine (6 mg/Kg, i. V. ) déclenche bien le blocage de l’activité des cellules « on » et une forte activation des cellules « off ». Mais ces effets sont accompagnés d’une activation sympathique caractérisée par la vasoconstriction de la queue et des pattes postérieures, l’augmentation de la température centrale et l’amortissement de la variabilité des paramètres cardiovasculaires. Ces effets sont renversés par la naloxone et contrecarrés par le blocage fonctionnel de la RVM. Les effets de la morphine sur certains tests nociceptifs ne peuvent être (ou pas seulement) interprêtés en temes « d’analgésie ». Les interactions entre thermorégulation et nociception s’exercent sur deux fronts, central et périphérique. Sur le front périphérique, plusieurs éléments sont à prendre en compte, qui sont des sources importantes de variation pour les « tests de douleur ». Sur le front central, la nociception et la thermorégulation sont contrôlées par des mécanismes qui cohabitent dans la RVM, origine des voies finales qui déterminent la température des organes cibles des tests de nociception. Le rôle des cellules « on » et « off » doit être réexaminé dans un cadre plus vaste incluant le système nerveux végétatif

Tail and hind-paws in rodents are both (1) the most widely used target organs to study acute or chronic ''models'' of pain and (2) actively involved in thermoregulation. These studies are performed in thermo-neutral conditions. In these conditions, one observes cyclic fluctuations of the hind-paws and tail vasomotor tone. When a relative low level of core temperature was achieved during a cycle, the blood pressure increased suddenly, followed immediately by an increase in heart rat than by vasoconstriction of the tail and the hind-paws. The outcome was a decrease in heat loss that raised the core temperature with a short delay. When the increase of the core temperature achieved a few tenths of degrees, the opposite phenomenon occurred, providing a complete cycling of 3 to 7 cycles/hour. Consequently, the skin temperature of the tail and hind-paws showed important cyclic fluctuations that may affect nociceptive thermal tests like the “tail-flick- the most used test in experimental pain evaluation-. The tail flick latency shows cyclic variations in opposition of phase to the skin temperature. The most neutral conditions on a homeostatic ground results from large short-term fluctuations of variables that may be important source of variation/bias for experimental pain evaluation. Cerebral structures controlling thermoregulation and spinal transmission of nociceptive messages are largely overlapping brain regions, particularly, the descending efferent pathways, issued from the rostroventral medulla (RVM). The functional blockade of this region, elicited an important increase of the temperature of the paws and tail, ensuing in a reduction of the tail flick latency. This reduction was interpreted in literature as hyperalgesia secondary to the blockade, but in reality it is a bias secondary to the increase of the skin temperature. Otherwise, the effective zones implicated in the vasomotor tone control match very exactly the brain regions often defined as specifically devoted to the control of nociception when on- and off-cells - activated and inhibited by nociceptive stimuli, respectively- exist. These cells are devoted to the pivotal control of the spinal transmission of nociceptive messages. We recorded these cells in thermo-neutral conditions. When, during a cycle, a relative low level of core temperature is reached, the on-cell is depressed followed by off-cell activation, concomitant rise in blood pressure followed by an increase of the heart rate then vasoconstriction of the tail follows invariably within ~ 3 minutes, often completed with vasoconstriction of the hind-paws. The outcome is a decrease in heat loss that raised the core temperature. When the increase of the core temperature achieved a few tenths of degrees, the sympathetic activation switches off and the converse variations occurs, providing a complete cycling of 3 to 7 cycles/hour. On- and off-cells are correlated with the inhibition and activation of the sympathetic system, respectively. The chronological of events is as follows: core temperature → on-cell → off-cell ~ blood pressure → heart rate → skin temperature → core temperature. Morphine (6 mg/Kg, i. V. ) induces an inhibition of the off-cell and intense activation of off-cell. These effects are asoociated with a sympathetic activation, a vasoconstriction of the tail and hind-paws are witnesses. An increase of the core temperature and slightly the cardiovascular parameters. These observations are reversed totally by naloxone, and bloqued by functional blockade of the RVM. Cosnequently, morphine effects on nociceptive test cannot be (or not only) interpretted as analgesic. Interactions between thermoregulation and nociception are observed on the peripheral and central level. On the peripheral level, many elements should be taken into accounts, with important source of variation/bias for experimental pain evaluation. On the central level, nociception and thermoregulation are controlled by cohabited mechanisms in the RVM, the origin of final pathway that determine the temperature of the tail and hind-paws, target of nociceptive tests. The role of on- and off-cells should be re-examined more widely, taking into account the autonomic nervous system