Rôle de l’autoréactivité sur les capacités suppressives des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+

Pas de titre en anglais

• Auteur / Autrice : Arnaud Delpoux
• Direction : Bruno Lucas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 29/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Génétique, cellulaire, immunologie, infectiologie et développement (Paris ; ....-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin
• Jury : Président / Présidente : Geneviève de Saint Basile
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Lucas, Geneviève de Saint Basile, Christine Bourgeois, Benoît Salomon, David Alexandre Gross, Yassine Taoufik
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Bourgeois, Benoît Salomon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes -- Immunologie

Homéostasie

Phénotype

Cytokines

Thymus

Cellules suppressives

Lymphocytes T

Mots clés libres

Immunologie

Immunology

Résumé

La plupart des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) sont générés dans le thymus. Plusieurs études suggèrent fortement que le développement des Tregs est dû à la forte affinité de leur TCR pour le soi (complexes « peptide du soi-CMH II ») présenté dans le thymus. Après avoir migré à la périphérie, les Tregs continuent d’interagir avec le soi et l’expression de Foxp3 est considérée comme nécessaire et suffisante pour maintenir le programme de transcription nécessaire aux fonctions suppressives de ces cellules en périphérie. En utilisant deux models expérimentaux chez la souris, notre étude démontre l’importance des interactions continues avec le soi pour maintenir les capacités suppressives des Tregs à la périphérie. L’absence d’interactions avec le soi aboutit rapidement à une altération du phénotype des Tregs, de leur capacité à produire certaines cytokines et modifie également leur signature transcriptionnelle. De façon intéressante, nous avons observé que l’absence d’interaction avec le soi n’affecte pas le niveau d’expression de Foxp3 mais que la reconnaissance du soi induit une signature transcriptionnelle unique et des caractéristiques fonctionnelles qui ne sont pas liées à Foxp3. Dans une seconde étude, nous avons mis en évidence que, chez la souris jeune adulte, l’expression de Ly-6C permet d’identifier deux sous-populations de Tregs distinctes présentant des différences phénotypiques et fonctionnelles. En particulier, nous avons observé que les Tregs Ly-6C- présentent un phénotype plus activé et régulateur que leurs homologues Ly-6C+ et que seules les premières sont fonctionnelles in vitro et in vivo. Nous avons également montré un lien étroit entre expression de Ly-6C et autoréactivité, les Tregs Ly-6C- recevant plus de signaux du TCR que les Tregs Ly-6C+. Finalement, nous avons observé que seuls les Tregs Ly-6C- se maintiennent à la périphérie avec le temps, suggérant l’existence d’une sélection périphérique permettant la survie préférentielle des Tregs les plus fonctionnels. Au cours de ma thèse, nous avons ainsi pu démontrer que les interactions avec le soi étaient indispensables et nécessaires pour la fonctionnalité, le phénotype et l’homéostasie des Tregs.

Most regulatory T cells CD4 + Foxp3 + ( Tregs ) are generated in the thymus. Several studies strongly suggest that the development of Tregs is due to the high affinity of their TCR for itself (complex " self peptide - MHC II ') shown in the thymus . After migrating to the periphery, Tregs continue to interact with the self and the expression of Foxp3 is considered necessary and sufficient to maintain the transcriptional program required for suppressive function of these cells in the periphery. Using two experimental models in mice, our study demonstrates the importance of ongoing interactions with itself to keep the suppressive capacity of Tregs in the periphery. The lack of interaction with the so quickly leads to an altered phenotype of Tregs , their ability to produce cytokines and also changes their transcriptional signature. Interestingly , we observed that the lack of interaction with the so does not affect the expression level of Foxp3 but self-recognition induces a unique transcriptional signature and functional characteristics that are not related to Foxp3 . In a second study, we demonstrated that in young adult mice , the expression of Ly- 6C identifies two distinct subpopulations of Tregs with phenotypic and functional differences . In particular, we observed that Tregs Ly- 6C- have a more activated phenotype and control than their counterparts Ly- 6C + and only the former are functional in vitro and in vivo. We have also shown a strong link between expression of Ly- 6C and autoreactivity , Tregs Ly- 6C- receiving over TCR signals that Ly -6C + Tregs . Finally , we observed that only Tregs Ly- 6C- remain at the periphery over time , suggesting the existence of a selection device for the preferential survival of the most functional Tregs . During my thesis, we were able to demonstrate that interactions with the self were essential and necessary for the functionality, phenotype and homeostasis of Tregs.