Caractérisation de l'histone H3 lysine désacétylation au cours de l'infection par Listeria monocytogenes

Characterization of Histone H3 Lysine 18 deacetylation during infection with Listeria monocytogenes

• Auteur / Autrice : Haig Alexander Eskandarian
• Direction : Pascale Cossart, Mélanie Hamon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 05/06/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Wolf Herman Fridman
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Cossart, Mélanie Hamon, Wolf Herman Fridman, Geneviève Almouzni, David Holden, Guillaume Duménil
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Geneviève Almouzni, David Holden

Mots clés

Mots clés contrôlés

Listeria monocytogenes

Relations hôte-virus

Régulation (biologie)

Transcription génétique

Mots clés libres

Interactions hôte-pathogène

Listeria monocytogenes

Infection

Host-Pathogen Interactions

Listeria monocytogenes

Infection

Histone modifications

Histone H3

Histone H3 K18

Acetylation

Deacetylation

Histone Deacetylase

Sirtuin

SIRT2

Met

PI3K

Akt

Signalling

Epigenetics

Transcriptional Control

Résumé

De nombreuses bacteries pathogènes sont capables d'affecter les programmes transcriptionnels de la cellule hôte pendant l'infection. Cependant, les mécanismes contrôlant ce processus restent largement méconnus. En investigant les effets de la Listerai monocytogenes sur les modifications des histones de l'hôte, nous avons mis en évidence un nouveau mecanisme de régulation de transcription nécessaire pour la répression de certains gènes, pendant l'infection. Lors de l'infection par L. monocytogenes, le facteur de virulence sécrété, InlB, se lie au récepteur c-Met et active la signalisation par les intermédiaires PI3K et Akt. cette plateforme de signalisation est nécessaire pour la relocalisation de la deacetylase d'histone, SIRT2, au noyau et l'association à la chromatine.En caractérisant me mécanisme gouvernant la relocalisation nucléaire de SIRT2 lors de l'infection, nous avons démontrés que SIRT2 subit une modification post-traductionnelle. SIRT2 est déphosphorylée à un nouveau site de phosphorylation localisé à la partie terminale de la protéine. SIRT2 est recrutée au site de démarrage de la transcription des gènes réprimés lors de l'infection menant à la deacetylation de H3K18 et la répression transcriptionnelle. Nous avons mis en évidence que SIRT2 est détournée par L. monocytogenes et provoque une croissance des bactéries intracellulaires. Ces résultats démontrent un clef de SIRT2 en provoquant la deacetylation de H3K18 mors de l'infection et dévoilent un nouveau mécanisme imposée par les bactéries pathogènes dans le but de reprogrammer la cellule hôte.

Bacterial pathogens dramatically affect host cell transcription programs for their own profit, however the underlying mechanism in most cases remain elusive. While investigating the effects of listeria monocytogenes on histone modifications, we discovered a new transcription regulatory machanism by which the expression of genes is repressed, during infection. Upon infection by L. monocytogenes, the secret virulence factor, InlB, binds the c-Met receptor and activates signaling through PI3K/Akt. This signaling platform is necessary for causing the relocalization of the histone deacetylase, SIRT2, to the nucleus and associating to chromatin.In characterizing the mechanism governing SIRT2 nuclear relocazing during infection, our results have demonstrated that SIRT2 undergoes a post-translational modification. SIRT2 undergoes dephosphorylation at a novel N-terminal phospho-site. SIRT2 is recruiter to the transcription star sites of genes repressed during inection leading to H3K18 deacetylation and transcriptional repression.finnaly, my results demonstrate that SIRT2 is hijacked by L monocytogenes and promotes an increase in intracellular bacteria. Together, these data uncover a key role for SIRT2 mediated H3K18 deacetylation during infection and characterize a novel mechanisme imposed by a pathogenic bacteriomto reprogram the host cell.