Rôle et expression du récepteur de la transferrine de type 2 dans la lignée érythroïde
Auteur / Autrice : | Maud Vieillevoye |
Direction : | Frédérique Verdier |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Hématologie et oncologie |
Date : | Soutenance le 12/07/2013 |
Etablissement(s) : | Paris 5 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie et biotechnologie (Paris ; 1997-2014) |
Jury : | Président / Présidente : Sophie Vaulont |
Examinateurs / Examinatrices : Frédérique Verdier, Sophie Vaulont, François Morlé, Bernard Grandchamp Desraux, Lydie Da Costa | |
Rapporteurs / Rapporteuses : François Morlé, Bernard Grandchamp Desraux |
Mots clés
Résumé
L’érythropoïèse est le processus de différentiation d’un progéniteur érythroïde multipotent en globules rouges. La différentiation érythroïde est essentiellement contrôlée par le récepteur à l’érythropoïétine (EPOR). Nous avons montré que le récepteur à la transferrine de type 2 (TFR2) est un membre important du complexe formé par l’EPOR. Le TFR2 présente, comme l’EPOR une expression restreinte qui dépend du type cellulaire. Ainsi son expression n’a pu être détectée que dans le foie, l’érythron et l’intestin grêle. Le rôle du TFR2 a été exploré dans les hépatocytes et il a été montré qu’il joue le rôle d’un senseur de fer dans cette lignée et de ce fait contribue à l’homéostasie du fer. Nous avons déterminé le rôle du TFR2 dans les érythroblastes et montré que TFR2 est une protéine escorte de l’EPOR qui contribue à l’érythropoïèse in vitro et in vivo. De plus, nos travaux montrent que le TFR2 est requis pour la production de GDF15 (Growth Differentiation Factor 15) dans les érythroblastes. D’autre part nous avons démontré que la production de GDF15 est augmentée par l’EPO, la déplétion intracellulaire en fer et l’activité transactivatrice de P53. L’inhibition de l’expression de P53, réalisée au cours de l’étude de son rôle dans la production de GDF15, a révélé son implication dans l’érythropoïèse normale. Nous avons mis en évidence l’existence de plusieurs formes du TFR2. Deux d’entre elles résultent de l’utilisation de sites distincts d’initiation de la traduction. Ces deux isoformes sont régulée différemment au cours de la maturation des érythroblastes. La troisième isoforme, appelée TFR2 soluble (sTFR2), est relargée dans le plasma suite au clivage du TFR2. Nous avons montré que la production du sTFR2 est inhibée en présence du ligand de TFR2, la transferrine saturée en fer (holoTF) alors que le TFR2 est stabilisé dans ces mêmes conditions. Les rôles spécifiques des trois formes du TFR2 doivent encore être élucidés.