Synthèse et études biologiques d’inhibiteurs de la protéine d’adhésion focale (FAK) à activité anti-angiogénique et anti-tumorale

Synthesis and biological study of FAK inhibitors with anti-angiogenic and anti-tumor activity

• Auteur / Autrice : Pascal Dao
• Direction : Huixiong Chen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie
• Date : Soutenance le 20/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Coumoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Huixiong Chen, Xavier Coumoul, Jean-François Riou, Mouâd Alami, Jean Martinez, Christiane Garbay, Jean-Philippe Herbeuval
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-François Riou, Mouâd Alami

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Cellules cancéreuses

Chimiothérapie anticancéreuse

Antiangiogéniques

Inhibiteurs

Protéine FAK

Mots clés libres

Cancer

Angiogenèse

TRAIL

Inhibiteurs de FAK

Synthèse

Triazines

Imidazotriazines

Cancer

Angiogenesis

TRAIL

FAK inhibitor

Synthesis

Triazines

Imidazotriazines

Résumé

FAK (kinase d’adhésion focale) est une protéine tyrosine kinase cytoplasmique, qui a un rôle clé dans la cascade de signalisation médiée par les intégrines et les récepteurs aux facteurs de croissance. Elle régule de nombreux processus cellulaires et le dérèglement de ce système est impliqué dans de nombreuses pathologies, en particulier dans les cancers. L’implication de FAK aux différentes étapes de la progression tumorale ne peut plus être remise en question, pourtant aucun inhibiteur n’est utilisé aujourd’hui en clinique. D’autre part certaines zones d’ombre restent encore dans les différents rôles de FAK et des inhibiteurs sélectifs devraient permettre de les étudier. Nous avons donc choisi de développer une première famille d’inhibiteurs de FAK de type diarylamino-1,3,5-triazinique à partir des données structurales pour accéder à une petite banque de composés. L’étude de cette première série et notamment les résultats de co-cristallisation nous ont permis de concevoir quatre nouvelles familles, plus originales d’inhibiteurs de l’activité kinase de FAK, dont le meilleur composé présente une CI50 de 35 nM. Les meilleurs inhibiteurs de FAK obtenus présentent un fort potentiel anti-angiogénique sur les cellules HUVEC en termes de croissance et formation de microvaisseaux. Certains dérivés possèdent un fort effet anti-tumoral, de l’ordre de 20 nM pour les meilleurs, sur plusieurs modèles cellulaires cancéreux (ex: glioblastome, cancer du côlon, …). Par ailleurs, certains de nos inhibiteurs de FAK ont montré une restauration de la sensibilité à TRAIL (Tumor-necrosis-factor Related Apoptosis Inducing Ligand) des cellules cancéreuses résistantes (PANC-1, MCF-7 et SKOV-3).

FAK (Focal Adhesion Kinase) is a non-receptor protein tyrosine kinase. FAK participates in growth factor receptor-mediated and integrin signaling pathway and plays essential roles in many cellular functions and the dysfunction of this system is involved in many pathologies, in particular in cancer. The implication of FAK in the various stages of the tumoral progress is widely studied but no inhibitors are used in therapy today. And some roles of FAK need to be clarify ant that why we need to develop selective inhibitors of FAK. As a part of our research program aimed at the development for new inhibitors of FAK, we have synthesized a series of novel diarylamino-1,3,5-triazine derivatives. The study of this first series in particular the structural studies allowed us to design four new families, more original of FAK inhibitors with an IC50 of 35 nM for the best compounds. This compounds show a high angiogenic potential on HUVEC cells and anti-tumor activity on a variety of cellular models (eg : colon, brain). Besides, some of our inhibitors of FAK restores sensitivity to TRAIL-induced apoptosis in resistant cancer cells line (PANC-1, MCF-7 and SKOV-3).