Les régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF-TRKB dans la physiopathologie et traitement des troubles anxio-dépressifs

Epigenetic regulation of BDNF-TRKB signaling in the pathophysiology and treatment of mood disorders

• Auteur / Autrice : Fabien Boulle
• Direction : Laurence Lanfumey, Harry Steinbusch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 5 en cotutelle avec Universiteit Maastricht
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Jury : Président / Présidente : Klaus-Peter Lesch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Lanfumey, Harry Steinbusch, Klaus-Peter Lesch, Anikó Körösi, Marc De Baets, Raymond Mongeau, Michel Hamon, François Tronche
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Klaus-Peter Lesch, Anikó Körösi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur neurotrophique dérivé du cerveau

Récepteur trkB

Dépression -- Thérapeutique

Épigénétique

Mots clés libres

Épigénétique

Troubles de l’humeur

BDNF

Plasticité

Antidépresseurs

Epigenetic

Mood disorders

BDNF

Plasticity

Antidepressants

Résumé

Les troubles de l’humeur font partie des problèmes de santé majeurs dans le monde, du fait de leur forte incidence et récurrence dans la population générale, de la nuisance pour la qualité de vie des patients ainsi que la répercussion majeure sur les systèmes de santé. A ce jour, l’étiologie ainsi que les mécanismes biologiques sous-jacents les troubles de l’humeur sous encore très mal connus. Un nombre grandissant de preuves suggère qu’une interaction complexe entre les gènes et l’environnement serait a l’origine de la mise en place et évolution des épisodes dépressifs majeurs – un des troubles de l’humeur les plus répandus. Par conséquent, des régulations épigénétiques complexes, qui consistent en des mécanismes clefs par lesquels l’environnement induit des changements persistant sur l’expression des gènes (sans modifier le code génétique), joueraient un rôle prépondérant dans la pathophysiologie de la dépression. De manière plus spécifique, la répression épigénétique du gène codant pour le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – un facteur de croissance impliqué dans la plasticité neuronale et développement du système nerveux central – serait un mécanisme clef dans la mise en place de la dépression et autres troubles de l’humeur. Dans ce contexte, les travaux de recherche présentés dans cette thèse visent à explorer le rôle des régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB dans la physiopathologie et traitement des troubles de l’humeur. Les résultats montrent que les régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB sont fortement impliquées dans la mise en place et maintenance de la plasticité neuronale. De plus, les variations environnementales, particulièrement au cours du développement, sont capables d’induire une reprogrammation épigénétique stable et persistante au niveau du complexe BDNF/TrkB ainsi qu’une altération de la neuroplasticité, conduisant à une augmentation de la vulnérabilité au stress et troubles de l’humeur. De manière intéressante, la signalisation du récepteur TrkB est nécessaire pour les effets neurobiologiques et comportementaux des antidépresseurs. De ce fait, une approche pharmocologique ciblée sur le complexe BDNF/TrkB et ses régulations épigénétiques sous-jacentes apparaît comme stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement des troubles de l’humeur tel que la dépression.

Mood disorders are among the major health problems worldwide due to the high prevalence and recurrence in the general population, and the significant burden for individual life quality and the repercussion on healthcare systems and society. Up to date, the etiology and biological mechanisms underlying mood disorders are still poorly understood. Mounting evidences suggest that a complex interaction between genes and environment might account in the development and course of major depression i.e. one of the most prevalent affective disorders. Accordingly, complex epigenetic regulations - consisting of key mechanisms by which environmental factors induce enduring changes in gene expression without altering the DNA code - have been suspected to plays a pivotal role in the pathophysiology of depression. More specifically, epigenetic repression of the gene encoding for brain-derived neurotrophic factor (BDNF) - a small-secreted growth factor implicated in brain development and neuronal plasticity - may have a preponderant role in the onset of depression and other mood disorders. In this context, the research presented in this thesis aimed at exploring the role of BDNF signaling and its downstream epigenetic regulations in the pathophysiology and treatment of mood disorders. Our findings indicate that epigenetic regulation at BDNF/TrkB signaling is critically important in the establishment and maintenance of neuronal plasticity. Moreover, environmental variations, especially when occurring in development, are able to induce stable and enduring epigenetic reprogramming involving aberrant BDNF/TrkB signaling and impaired neuroplasticity, thereby increasing vulnerability to stress and mood disorders. Interestingly, antidepressants require TrkB to exert some of their neurochemical and behavioral effects. Hence, targeting the BDNF receptor TrkB to restore a normal epigenetic regulation and neuronal functioning appears to be a promising strategy for the treatment of mood disorders.