Synthèse pallado-catalysée de 5-azaindoles et évaluation de leur activité inhibitrice sur les protéines kinases CK2 et Pim-1

Palladium-catalyzed synthesis of 5-azaindoles and evaluation of their inhibitory activity on CK2 and Pim-1 kinases

• Auteur / Autrice : Marion Livecchi
• Direction : Frédéric Schmidt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 31/10/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Prestat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Schmidt, Guillaume Prestat, Mouâd Alami, Sylvain Routier, Géraldine Calvet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Mouâd Alami, Sylvain Routier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines du proto-oncogène c-pim-1

Protéine kinase CK2

Synthèse (chimie)

Dérivés

Indole

Inhibiteurs

Protéines kinases

Mots clés libres

5-azaindoles

Inhibiteurs de protéines kinases

CK2

Pim-1

Synthèse pallado-catalysée

Hétéroannélation

Aminopalladation

5-azaindoles

Protein kinase inhibitors

CK2

Pim-1

Palladium-catalyzed synthesis

Heteroannulation

Aminopalladation

Résumé

L’inhibition de protéines kinases constitue une voie pleine de promesses pour la découverte de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. En 2003, le criblage de la chimiothèque de l’Institut Curie/CNRS a permis de mettre en évidence une famille de composés actifs sur deux de ces enzymes : CK2 et Pim-1. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues des « hits » de la chimiothèque possédant le squelette 5-azaindole afin d’en améliorer les propriétés biologiques. La préparation de tels composés étant peu décrite dans la littérature, trois voies de synthèse flexibles et efficaces ont été développées. L’élaboration de 5-azaindoles diarylés symétriques a tout d’abord été mise au point par hétéroannélation pallado-catalysée à partir de dérivés de la 4-aminopyridine. Les composés monosubstitués en position 2 ont ensuite été obtenus par réaction domino sila-Sonogashira/cyclisation 5-endo. Enfin, un procédé one-pot couplage de Sonogashira/aminopalladation/élimination réductrice a permis d’accéder aux molécules diarylées non symétriques avec une régiosélectivité contrôlée. L’application de ces méthodologies a conduit à la préparation de 70 composés fonctionnalisés dont la cytotoxicité et l’activité inhibitrice sur CK2 ont été évaluées. Une étude structure-activité a été réalisée et les fragments d’intérêt que doit posséder une molécule de type 5-azaindole pour inhiber efficacement la kinase ont ainsi été identifiés.

Protein kinases represent promising targets for anti-cancer drug design. In 2003, inhibitors of two of these enzymes, CK2 and Pim-1, were identified by the screening of the Curie Institute/CNRS small-molecule library. The aim of this thesis was to synthesize derivatives of these hits with a 5-azaindole scaffold in order to optimize their biological activity. As the synthesis of such molecules was not reported in the literature, efficient and flexible procedures were developed to access to these structures. Diarylated symmetrical 5-azaindoles were thus prepared by palladium-catalyzed heteroannulation from 4-aminopyridines derivatives. The methodology was subsequently extended to silylalkynes and led to monoarylated products through domino sila-Sonogashira/5-endo cyclization. Finally, a one-pot Sonogashira coupling/aminopalladation/reductive elimination afforded unsymmetrical compounds with a total control of the regioselectivity. Using these methodologies, 70 functionalized molecules were easily prepared. Their cytotoxicity and biological activity as CK2 inhibitors were then evaluated. A structure-activity relationship study was performed, which led to the identification of two key structural elements for the CK2 inhibitory potency of 5-azaindoles.