Vers la synthèse totale du FR225654 inhibiteur de la gluconéogenèse

Total synthesis of FR225654

• Auteur / Autrice : Shabbair Mohammad
• Direction : Janick Ardisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 03/12/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2014)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Daniel Brion
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Janick Ardisson, Jean-Daniel Brion, Isabelle Gillaizeau, Cyrille Kouklovsky, Marie-Isabelle Lannou, Geoffroy Sorin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau, Cyrille Kouklovsky
• DOI : 10.70675/02c5d59ez0d8fz47adz9f45z3585a5ecd22f

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néoglucogenèse

Synthèse organique

Réaction de Diels-Alder

Synthèse (chimie)

Inhibiteurs

Thérapeutique

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Gluconéogenèse

Hépatocyte

Diabètes

FR225654

Diels Alder

Stéréosélectivité

Produits naturels

Dihydroxylation

Diols

Gluconeogenesis

Hepatocyte

Diabetes

FR225654

Intramolecular Diels Alder reaction

Stereoselectivity

Natural product

Dihydroxylation

Diols

Résumé

Le diabète de type 2 est aujourd’hui une maladie de plus en plus répandu. En ce sens il est nécessaire de mettre au point de nouveau composé permettant d’inhiber la gluconéogenèse. C’est pourquoi nous nous sommes intéressé à la synthèse du FR225654 1, décaline présentant une activité hypoglycémiante in vivo après administration par voie orale et inhibiteur de la néoglucogenèse in vitro (IC50 = 1,1.10-7 M). Ce composé, isolé en 2005 du champignon Phoma sp N°00144 et jamais encore synthétisé à ce jour, possède un mécanisme d’action inconnu. La nécessité d’une synthèse par voie chimique convergente et flexible, permettant l’accès à des analogues, est donc évidente. La stratégie consistait à préparer une trans-décaline par le biais d’une réaction de Diels-Alder intramoléculaire à partir d’un triène précurseur. La combinaison de ces travaux a constitué une avancée importante dans le cadre de la synthèse du FR225654, un hypoglycémiant potentiel. La mise au point d’une synthèse convergente du précurseur de la réaction de Diels-Alder permettra notamment d’effectuer par la suite des modifications aisées en vue de la préparation d’une vaste gamme d’analogues simplifiés. A ce jour, le produit de cyclo-addition a été isolé et caractérisé, validant ainsi l’étape clé de la stratégie de synthèse. Ainsi, l’accès rapide au FR225654 est rendu possible et la synthèse d’analogues est maintenant envisageable. Les produits synthétisés feront l’objet d’une évaluation biologique, l’objectif ultime étant d’accéder à de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète de type 2.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a growing worldwide health concern that is expected to afflict over 366 million people by 2030. FR225654 is a novel gluconeogenesis (GNG) inhibitor recently isolated from the culture broth of Phoma sp.. This compound selectively inhibits GNG of primary rat hepatocytes and shows highly hypoglycemic effects in several in vivo mouse models (80% decrease of glycemia). However, to date, the mechanism of action and molecular target remain unknown. From a structural point of view, FR225654 exhibits a highly oxygenated trans-decalin ring substituted by a β-keto-enol moiety and a side-chain bearing a conjugated carboxylic acid and a trisubstituted olefin. Project specific objectives were to design an efficient total synthesis which could also permit a straightforward access to diverse analogues. This feature would constitute a crucial step for the further understanding of Structure Activity Relationship of FR225654. The work consists in synthesizing separately a side chain and a trans-decalin core by means of an intramolecular Diels-Alder reaction from a precursor. To date, synthesis of the precursor has been achieved in 13 steps as well as the side chain. The Intramolecular Diels-Alder reaction has also been validated in order to accomplish the first total synthesis of FR225654.