Synthèse métallo-catalysée d'acyclonucléosides phosphonates, de nucléosides et d'hétérocycles à visée antivirale

Metallo-catalyzed synthesis of acyclic nucleoside phosphonates, nucleosides and heterocycles with potential antiviral activities

• Auteur / Autrice : Ozkan Sari
• Direction : Luigi A. Agrofoglio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 11/12/2013
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Organique et Analytique / ICOA
• Jury : Président / Présidente : Patrick Rollin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luigi A. Agrofoglio, Marie-Christine Scherrmann, Annie-Claude Gaumont, Rachid Benhida, Vincent Roy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christine Scherrmann, Annie-Claude Gaumont

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de l'intégrase du VIH

Métathèse (chimie)

Nucléosides antiviraux

Promédicaments

Chimiothérapie

Viroses

Mots clés libres

Nucléosides

Antiviraux

Phosphononucléosides

Alkènyles phosphonates

Prodrogues

Métathèse

Ultrasons

Enzyme

Couplage diyne

Dihydropyrimidine

Β-dicétoacide

Intégrase du VIH

Nucleosides

Antivirals

Phosphononucleosides

Alkenyl phosphonates

Prodrugs

Metathesis

Ultrasonic

Enzyme

Diyne coupling

Dihydropyrimidine

Β-diketoacid

HIV integrase

Résumé

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d‘actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale.

Modified nucleosides represent the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their progressive development over the last 50 years permitted to contain many epidemics and provided effective treatments against many viruses such as herpes, hepatitis or HIV. However, viral infections remain a major public health problem due to the emergence of resistant strains to existing treatments and the appearance of new viruses. As such, the development of new antivirals, most active and safer and/or acting through alternative mechanisms remains, more than ever, necessary. In this context, the work presented in this manuscript are part of the effort to design and synthesize new molecules with antiviral activities. This manuscript, divided in two parts, firstly focus on the metallo-catalyzed synthesis of new families of nucleoside derivatives (acyclic and osidic) and continue with the synthesis of heterocyclic structures targeting anti-HIV activity. Thus, the use of Ru-catalyzed metathesis reactions under ultrasonic activation and the lipases-catalyzed regioselective protection/deprotection reactions allowed us to develop two new families of alkenyl acyclic nucleosides. The synthesis and antiviral evaluation of C5-(1,3-diyne)-2'-deoxyuridine derivatives, prepared by Ni/Cu-mediated alkyne C-H heterocoupling reaction, are also described. In the second part, the multicomponent Biginelli reaction has been used to develop a series of dihydropyrimidine derivatives bearing a β-diketoacids unit targeting anti-HIV activity by inhibition of the viral integrase.