Variations génétiques et syndrome de Brugada

Genetic variation and Brugada syndrome

• Auteur / Autrice : Vincent Portero
• Direction : Richard Redon, Flavien Charpentier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Science de la vie et de la santé. Génétique et physiologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Colleaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bénédicte D'Argent
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Génin, Sylvain Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage nucléotidique à haut débit

Exome

Canal sodique voltage-dépendant NAV1.5

Variation génétique

Syndrome de Brugada

Résumé

Le but de ce projet de recherche est d'identifier de nouveaux gènes responsables du syndrome de Brugada (SBr), une maladie rare définie par un aspect électrocardiographique spécifique, associé à un risque élevé de mort subite par fibrillation ventriculaire sur coeur structurellement normal. Le SBr a été associé à des mutations ponctuelles du gène SCN5A codant pour la protéine Nav1. 5, responsable de la phase 0 du potentiel d’action cardiaque. Cependant, seulement 20 à 30% des patients atteints du syndrome de Brugada sont porteurs de mutations de SCN5A : d'autres gènes responsables de ce syndrome restent encore à découvrir. Afin d'identifier ces autres gènes, nous avons appliqué trois stratégies complémentaires, basées sur des technologies de criblage génomique à haut débit. La première approche a été l'utilisation d’un système de capture et d'enrichissement. Des régions codantes de gènes candidats, suivi d'un séquençage haut débit, de manière à identifier un enrichissement en variants rares chez les patients par rapport à une population contrôle. La seconde approche a consisté à coupler CGH-array, analyse d'identité par descendance et séquençage d'exome sur des formes familiales de BrS. Enfin, nous avons réalisé une étude d'association sur génome entier qui a permis d'identifier des polymorphismes génétiques associés à un risque accru de SBr.

The aim of this project is to identify new genes involved in the Brugada syndrome (BrS), a rare disease characterized by a specific ECG pattern and associated with a high risk of sudden cardiac death due to ventricular fibrillation on structurally normal heart. The BrS has been previously associated to mutations in the SCN5A gene, encoding the Nav1. 5 protein that is responsible for the phase 0 of the action potential in human cardiomyocytes. However, only 20 to 30% of the patients with BrS carry a mutation in this gene: other genes responsible for this disorder remain unknown. In this project, in order to identify these others genes, we have applied three complementary approaches based on high throughput genetic technologies. The first strategy consists in using a targeted and enrichment system of the coding region of candidate genes followed by massively parallel sequencing, in order to identify enrichments in rare variants for candidate genes in patients compared to control individuals. The second strategy is a systematic approach combining CGH-array, Identity-by- Descent analysis and Exome sequencing in familial forms of BrS. At last, we have performed a genome wide association study, in which we have identified genetic polymorphisms associated with a higher risk of BrS.