Synthèse et évaluation biologique de désoxynucléosides modifiés en 3’ par un motif 1,2,3-triazole : étude de dérivés cyclobuténiques en réaction de métathèse ROM-RCM

Synthesis and biological evaluation of modified deoxynucleosides on 3’ by 1,2,3-triazole moiety : cyclobutenic derivatives in metathesis Rom-Rcm reaction

• Auteur / Autrice : Esma Maougal
• Direction : Jacques Lebreton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie, Chimie organique
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie click

Mots clés libres

Triazole

Cyclobutènes

Chimie radicalaire

3’ –désoxynucléosides

Métathèse ROM-RCM

Résumé

Le SIDA et l'herpès sont des maladies virales liées respectivement à l'infection par le virus du VIH et des virus de type Herpes Simplex. L'AZT ainsi que l'Acyclovir furent les premiers antirétroviraux approuvés pour le traitement du sida et du virus Herpes Simplex type 1 et 2. Ces analogues de nucléosides, en raison de l'absence du groupement OH en position 3', inhibent respectivement la transcriptase inverse et l'ADN polymérase empêchant ainsi la polymérisation de la chaîne de l'ADN viral. Dans le cadre de la découverte de nouvelles molécules pour compléter l'arsenal thérapeutique dirigé vers ces deux pathologies virales, nous nous sommes intéréssés à la synthèse de nouvelles familles d'antirétroviraux analogues de l'AZT de type 1,2,3,-triazole-1,4-disubstitués. Ces composés ont été préparés selon une réaction clé de « Click Chemistry » à partir de précurseurs nucléosidiques de type alcyne ou azoture. Ils ont été testés contre le VIH en collaboration avec le Pr R. F. Schinazi, (Emory Univ School of Medecine, Atlanta, USA) ainsi que contre l'herpès en collaboration avec le Pr  N. Bourgougnon (Université de Bretagne Sud, Vannes). D'autre part, un autre projet concernant la préparation de systèmes bicycliques azotés ou oxygénés a été mis au pont. Une étude de la réaction de métathèse tandem d'ouverture et fermeture de cycle (ROM-RCM) a aussi été mise en œuvre à partir de cyclobutènes 3,4 disubstitués par des groupements insaturés. Les composés bicycliques obtenus peuvent être utilisés comme synthons pour l'élaboration de ligands ou de molécules complexes.

AIDS and herpes are viral diseases related respectively to infection by the HIV virus and Herpes Simplex Virus (HSV). AZT and Acyclovir were the first antiretroviral molecules approved for the treatment of AIDS and Herpes simplex type 1 and 2. These nucleoside analogues, due to the absence of the OH group at the 3'-position, inhibit respectively reverse transcriptase and DNA polymerase thereby preventing the polymerization of the viral DNA. As part of the discovery of new molecules to complete the therapeutic arsenal directed to these two viral diseases, we focus our interest in the synthesis of a new families of antiretroviral analogues of AZT with 1,2,3-triazole-1,4-disubstituted moiety. These compounds were prepared starting from nucleoside alcyne and azide derivatives using Click Chemistry reaction. These analogues were tested against HIV in collaboration with Pr R. F. Schinazi (Emory Univ School of Medecine/Atlanta, USA) and against herpes in collaboration with Pr N. Bourgougnon (University of Bretagne Sud, Vannes). In other part of this work, we prepare bicyclic compounds using tandem ring opening-ring closing metathesis. Starting from cyclobutene substituted in its 3,4-positions with unsaturated oxygenated of nitrogenous chain, we synthesize a series of bicyclic (pyranic of pyridinic) compounds. These bicyclic compounds could be used as ligands or synthons of complex molecules.