Rôle de la molécule adaptatrice CD3zeta et de la voie de co-stimulation CTLA4/CD80-CD86 dans le développement et la plasticité neuronale

Role of the adaptor molecule CD3zeta and the co-stimulatory pathway CTLA4/CD80-CD86 in neuronal development and plasticity

• Auteur / Autrice : Antoine Louveau
• Direction : Hélène Boudin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé. Neuroscience
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Croissance

Microglie

Plasticité neuronale

Antigène CTLA-4

Récepteurs aux antigènes des cellules T

Antigènes CD3

Résumé

Des données récentes montrent que des molécules que l'on pensait restreintes au système immunitaire sont exprimées dans le système nerveux central (SNC), où elles exercent une fonction non-immune en participant notamment au développement et à la plasticité neuronale. Nous avons étudié la fonction cérébrale de l'immunorécepteur CD3zeta, et celle de la voie de co-stimulation CTLA4/CD80-CD86. Concernant CD3zeta, nous avons mis en évidence un rôle inhibiteur de CD3zeta sur la formation des neurites à des stades précoces du développement neuronal, par un mécanisme impliquant la voie éphrine A1/EphA4. Sur des neurones matures, CD3zeta promeut la localisation synaptique de la sous-unité GluN2A du NMDAR, et est impliqué dans la voie signalétique de la CaMKII recrutée lors d'un paradigme de plasticité synaptique. Ces mécanismes sont associés à une action pro-cognitive de CD3zeta sur les comportements d'apprentissage et de mémoire, indépendamment de son rôle immunitaire sur les lymphocytes T. Concernant la voie de co-stimulation, nous avons montré sur un modèle in vivo de greffe intracérébrale une action bénéfique de la molécule CTLA4-Ig sur la pousse axonale. L'action de CTLA4-Ig est corrélée à une plasticité morphologique de la microglie, médiée par le récepteur microglial CD86, et à une augmentation d'expression de BDNF et d'arginase 1. Ces résultats suggèrent que l'action bénéfique de CTLA4-Ig sur la pousse/survie neuronale est médiée par la libération de BDNF et de l'arginase 1 microglial. Nos études ont permis d'identifier des fonctions inédites des molécules CD3zeta et CD86 dans le SNC. Ces résultats sont importants pour appréhender les relations physiologiques et pathologiques entre SI et SNC.

Recent studies have shown that molecules thought to be restricted to the immune system (IS) are expressed in the central nervous system (CNS) where they exert non-immune function on neuronal development and plasticity. We studied the cerebral function of the immunoreceptor CD3zeta and of the CTLA4/CD80-CD86 co-stimulatory pathway. Regarding CD3zeta, we found that CD3zeta inhibits neurite formation at early neuronal developmental stages, through a mechanism involving the ephrinA1/EphA4 pathway. In mature neurons, CD3zeta supports the synaptic localization of the NMDAR subunit GluN2A, and is required for the CaMKII-dependent signaling pathway underlying synaptic plasticity. These mechanisms are associated to a pro-cognitive action of CD3zeta on learning and memory behavior, independently of its immune role on T lymphocytes. Concerning the co-stimulatory pathway, we showed that the molecule CTLA4-Ig promotes axonal growth in vivo in a model of intracerebral transplantation. This effect is correlated with a morphological plasticity of microglial cells mediated through the microglial receptor CD86, and with an increased expression of BDNF and arginase 1. These results suggest that the beneficial effect of CTLA4-Ig on neuronal survival/growth is mediated through the release of microglial BDNF and arginase 1. Our studies reveal unexpected role of CD3zeta and the co-stimulatory molecules in the CNS. Our results highligt new mechanisms important to better understand neuroimmune interactions in normal and pathological conditions.