Carcinome hépatocellulaire : immunothérapie à l'aide d'un anticorps anti-CD137 : potentiel tumorigène d'un virus adéno-associé recombinant

Hepatocellular carcinoma : Anti-CD137 antibody targeted immunotherapy and tumorigenic potential of recombinant AAV

• Auteur / Autrice : Vanessa Gauttier
• Direction : Sophie Conchon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie – Médecine – Santé. Immuno-cancérologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Labarrière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Gilgenkrantz, Gabriel Perlemuter

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes CD137

Dependovirus

Immunothérapie

Carcinome hépatocellulaire

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente 6% de tous les cancers dans le monde et son incidence est en constante augmentation. Il n'existe pas actuellement de thérapie satisfaisante pour traiter un CHC. L'immunothérapie est une stratégie prometteuse, notamment en tant que thérapie adjuvante pour combattre la récidive qui survient dans 70% des cas à 5 ans. Les travaux de recherche présentés ici ont eu pour but d'une part de tester le potentiel thérapeutique d'un anticorps agoniste anti-CD137 sur deux modèles murins précliniques de CHC, et d'autre part d'évaluer le potentiel tumorigène de l'injection d'un virus adéno-associé recombinant dans le foie d'un rat nouveau-né. Nos travaux montrent que l'injection d'un anticorps monoclonal agoniste anti-CD137 induit un effet thérapeutique dans nos deux modèles précliniques de CHC et que cet effet est médié par les lymphocytes T CD8 et les cellules NK. L'effet thérapeutique reste cependant partiel. Nous avons identifié la présence de cellules myéloïdes suppressives et de lymphocytes T régulateurs dans les souris qui ne répondent pas au traitement suggérant une possible amplification de la réponse anti-tumorale par un traitement déplétant. L'ensemble de ces résultats indiquent que le traitement du CHC par un anti-CD137 est une stratégie prometteuse. Nos travaux ont permis également de montrer que l'injection d'un AAV chez le rat nouveau-né n'était pas associée à un risque d'initiation d'un CHC augmenté et que les phénomènes d'intégration n'étaient pas corrélés avec un développement tumoral, ni avec un site d'intégration préférentiel. L'utilisation de ce vecteur viral en clinique dans le traitement de maladies génétiques est donc envisageable.

Six per cent of the total cancer worldwide is due to hepatocellular carcinoma (HCC) and its incidence is increasing steadily. Currently, there is no satisfying therapy to treat HCC. Immunotherapy is a promising strategy, mostly to treat recurrence which occurs in 70% of patients within 5 years. The aim of the work presented herein is, first, to evaluate the therapeutic potential of an agonistic anti-CD137 antibody on two preclinical murine models of HCC and, second, to evaluate the tumorigenic potential of adeno-associated virus transduction in the newborn rat liver. Our results demonstrated that injection of agonistic anti-CD137 antibody leads to a therapeutic effect in the two murine models of HCC, and this effect is mediated mainly by CD8 T cells and NK cells. The therapeutic effect is partial. We have identified myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells in the liver of non-responder treated mice, suggesting a possible amplification of the anti-CD137 therapeutic effect by depleting these immunosuppressive cells. Taken together, our results indicate that treatment of HCC with an agonistic anti-CD137 antibody is a promising therapy. Our results showed that AAV injection in newborn rats is not associated with higher risk of HCC and integration of the vector is neither correlated with a tumor development, nor with a preferential integration site. In conclusion, AAV as a vector to treat hepatic genetic disorders appears safe.