Thèse soutenue

Régulation de la biosynthèse des acides nucléiques : conception et étude d'effecteurs métaboliques
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Auteur / Autrice : Audrey Hospital
Direction : Suzanne Peyrottes
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénierie moléculaire
Date : Soutenance le 28/11/2013
Etablissement(s) : Montpellier 2
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Pascal Dumy
Examinateurs / Examinatrices : Suzanne Peyrottes, Pascal Dumy, Christophe Biot, Karine Alvarez, Jean-François Mouscadet, Christian Périgaud
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Biot, Karine Alvarez

Mots clés

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Résumé

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Les analogues de nucléoside représentent une famille d'agents thérapeutiques très largement utilisée en chimiothérapie anticancéreuse. Cependant des phénomènes de résistance d'origine multifactorielle apparaissent chez les patients atteints de leucémie et il semble que la surexpression d'une enzyme, la 5'-nucléotidase cytosolique de type II (cN-II) soit un des facteurs impliqués. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse et à l'étude d'inhibiteurs potentiels de cN-II du type analogues de nucléoside phosphonate. Ce manuscrit rapporte dans un premier temps le contexte biologique des travaux de thèse, et les découvertes ayant supposés l'implication de la cN-II dans les mécanismes de résistance associés à l'utilisation clinique de nucléosides cytotoxiques. Le deuxième chapitre décrit la synthèse d'analogues phosphonates de l'uridine et de la cytosine modifiés en position 5, ainsi que leur évaluation biologique vis-à-vis de la cN-II purifiée. Enfin, la mise au point d'une stratégie inédite, via l'ouverture d'un époxynucléoside par un phosphite, a permis de synthétiser des béta-hydroxyphosphonates en série purique, et également d'obtenir les prodrogues bis(SATE) correspondantes.