Les lymphocytes TH17, nouveaux acteurs dans la paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM)

TH17 cells : new players in HTLV-I associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) pathogenesis

• Auteur / Autrice : Sarkis Sarkis
• Direction : Antoine Gross
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 14/06/2013
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études d'agents Pathogènes et Biotechnologies pour la Santé (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Gérard Lefranc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Gross, Gérard Lefranc, Madeleine Duc Dodon, Eric Wattel, Thierry Dupressoir
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Madeleine Duc Dodon, Eric Wattel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ostéopontine

Cellules Th17

Inflammation

Système nerveux

HTLV-1 (virus)

Paraparésie spastique tropicale

Mots clés libres

Htlv-1

Tsp/ham

Th17

Ostéopontine

Htlv-i

Ham/tsp

Th17

Osteopontin

Résumé

La paraparésie spastique tropicale ou la myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM) est une maladie neurologique chronique caractérisée par le développement de paralysies spastiques des membres inférieurs et de déficits sensoriels divers. Une infiltration périvasculaire souvent observée dans le système nerveux central des patients atteints de TSP/HAM correspondant essentiellement à des lymphocytes T CD4+, cibles préférentielles du HTLV-1 in vivo. Cependant, le facteur déclencheur du processus inflammatoire de la TSP/HAM est toujours méconnu. De ce fait, nous nous sommes intéressés à l'étude de l'implication d'une nouvelle population inflammatoire des T CD4+, les TH17, dans cette pathologie. Une quantification de l'expression de l'ARNm d'IL-17, la cytokine inflammatoire sécrétée par les TH17, a été menée sur les cellules du sang périphérique issues de patients infectés ainsi que sur des lignées cellulaires chroniquement infectées par HTLV-1. L'expression élevée de l'IL-17 détectée dans les lignées cellulaires est corrélée avec celle de la protéine transactivatrice du HTLV-1, Tax. Par ailleurs, Tax induit l'expression du régulateur transcriptionnel clé des TH17, RORγ, par l'intermédiaire de la cytokine pro-inflammatoire Ostéopontine. Finalement, nous avons pu montrer l'existence d'une relation dynamique entre l'expression de l'ARNm de Tax, OPN, RORγ, IL-17 et IL-22 chez les patients asymptomatiques et TSP/HAM avec une expression d'IL-17 et d'IL-22 plus élevée chez le groupe des TSP/HAM. Nos résultats suggèrent que l'infection par HTLV-1 in vivo induirait une réponse TH17 qui pourrait avoir un rôle majeur dans la pathogenèse de la TSP/HAM.

HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) is a neurological inflammatory disease of the central nervous system characterized by a chronic, progressive inflammatory demyelinating myelopathy. It is thought that the pathogenesis of this disease involves a predominant infiltration of CD4+ T cells which are the main subset of in vivo infected cells with HTLV-1. However, until now, the identity of the triggering factor which promotes the inflammatory process in HAM/TSP remains unclear. Therefore, we investigated the implication of the new CD4+ T cells inflammatory lineage TH17 in this disease. We quantified the mRNA expression levels of IL-17, a cytokine associated with the TH17 response, in peripheral blood from 10 HAM/TSP patients, 6 healthy asymotomatic carriers (HCs) and 4 normal uninfected controls as well as in HTLV-1-infected T-cell lines. Elevated production of IL-17 observed in HTLV-1-infected T-cell lines was correlated with the expression of Tax, the major HTLV-1 regulatory protein. Thus, we established that Tax increases the expression of RORγ, the TH17-lineage specific transactivator, by inducing Osteopontin expression, an inflammatory cytokine known to promote TH17 response. Finally, we demonstrated a dynamic relationship between the expression of Tax, Osteopontin, RORγ, IL-17 and IL-22 mRNAs in HCs and HAM/TSP patients, where higher expression of IL-17 and IL-22 were observed in HAM/TSP cases. These findings suggest that in vivo infection by HTLV-1 may lead to a deleterious deviation of CD4+ T Helper response to TH17, that could play a major role in HAM/TSP pathogenesis.