Effets chroniques du peptide natriurétique de type B (ou BNP) sur le coeur sain et le remodelage cardiaque post-ischémique : couplage excitation-contraction, arythmies et aspects thérapeutiques

Chronic cardiac effects of b-type natriuretic peptide (BNP) on healthy and post-ischemic cardiac remodeling : excitation-contraction coupling, arrhythmias and therapeutic aspects

• Auteur / Autrice : Sarah Karam
• Direction : Sylvain Richard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 18/12/2013
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Richard, Matteo Mangoni, Dominique Babuty, Nassim Farès
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Heymes, Nathalie Lalevée

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux ioniques

Arythmie

Remodelage ventriculaire

Peptides natriurétiques

Mots clés libres

Effets chroniques

Canaux ioniques

Calcium

Nésiritide

Remodelage cardiaque

Chronic effects

Ion channels

Calcium

Nesiritide

Cardiac remodeling

Résumé

Le peptide natriurétique de type B (BNP) est une hormone cardiaque fortement impliquée dans l'insuffisance cardiaque (IC). En clinique, le BNP est un bio-marqueur de diagnostic et de pronostic de l'IC; son taux sanguin augmentant avec la progression du remodelage cardiaque, de la dysfonction du ventricule gauche (VG) et des altérations du couplage excitation-contraction (CEC). Administré sous une forme recombinante, le nésiritide, pour ses effets hémodynamiques vasorelaxants, chez des patients en IC aiguë décompensée, il a montré des effets controversés avec un risque d'augmentation de la mortalité. Pour comprendre l'implication du BNP dans le remodelage cardiaque post-ischémique et son efficacité thérapeutique, nous avons étudié les effets cardiaques in vivo et sur le CEC d'un traitement chronique au BNP (0,03 µg/kg/min) sur deux groupes expérimentaux : i) des souris saines, Sham, pendant 14 jours et ii) des souris PMI (Post-Myocardial Infarction) en stade précoce, après ligature de l'artère coronaire gauche (pendant 7 et 14 jours). Chez les Sham, le BNP a engendré une suractivation du système nerveux sympathique, une hypertrophie cardiaque, des altérations électrophysiologiques in vivo et des mouvements calciques dans les cardiomyocytes du VG, à l'origine d'arythmies cellulaires et cardiaques. Les effets délétères du BNP ont été prévenus par une combinaison de ce traitement avec un β-bloqueur : le métoprolol. Chez les PMI, la supplémentation en BNP a réduit l'inotropisme positif précoce acquis par une modification des mouvements calciques, a accéléré l'apparition des altérations des protéines du CEC et la survenue des arythmies. Le BNP accélère la décompensation cardiaque et pourrait être à déconseiller, du moins en monothérapie, en traitement clinique.

BNP is a natriuretic peptide released in excess in the blood during heart failure (HF) to reduce blood volume and pressure. A recombinant form of human BNP, nesiritide, is used for patients with acute decompensated HF but deleterious cardiac effects have been reported. We aimed to investigate the cardiac effects of chronic BNP supplementation (0.03 µg/kg/min) on: i) healthy mice (Sham) for 14 days and ii) mice subjected to myocardial infarction (MI) induced by coronary artery ligation (PMI) for 7 (D7) and (D14) 14 days. Sham treated animals (Sham-BNP) showed an increase in ventricular arrhythmias occurrence in consequence of sympathetic tone increase and Ca2+ handling alterations observed at cellular and protein levels in the left ventricle (LV). Most of these effects were reduced in Sham-BNP by the selective beta1-adrenergic blocker metoprolol. In the PMI group, at early stages after ligation, we showed an increase in cardiomyocytes contraction and Ca2+ handling at D7 and D14. But this response was attenuated in PMI-BNP. In PMI, alterations in Ca2+ handling proteins, particularly SERCA2a and RyR2 appeared at D14 but not D7. But BNP supplementation accelerated these alterations which appeared since D7 in the PMI-BNP group, in parallel with spontaneous arrhythmias occurrence at D7. BNP infusion attenuates compensatory ''inotropism'' intrinsic to the LV cardiomyocytes and promotes arrhythmias. Our results show that BNP, at least in monotherapy, may be hazardous for the treatment of patients with decompensated HF.