Caractéristiques cliniques, moléculaires et prise en charge des Rhabdomyosarcomes de l'adulte et identification d'une polythérapie ciblée in vitro

Clinical and Molecular Characteristics and Management of Adults with Rhabdomyosarcoma and Screening of Targeted Polytherapy in vitro

• Auteur / Autrice : Sarah Dumont
• Direction : Jean-Yves Blay, Jonathan Trent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance le 19/12/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec University of Texas M.D. Anderson cancer center (Houston, Tex)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon - Centre Léon Bérard
• Jury : Président / Présidente : Florence Duffaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Italiano, Nicolas Penel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lignées cellulaires

Abacavir

Doxorubicine

Thérapie moléculaire ciblée

Rhabdomyosarcome

Mots clés libres

Rhabdomyosarcome

PAX3/7-FOXO1

FISH

Thérapie ciblée

Lignée cellulaire

Combinaison

Rhabdomyosarcoma

PAX3/7-FOXO1

FISH

Targeted therapy

Cell line

Combination

Résumé

Le rhabdomyosarcome de l'adulte est une tumeur rare au pronostic. Le présent travail propose d'étudier les caractéristiques cliniques et moléculaires et la prise en charge des adolescents et adultes atteints de rhabdomyosarcome ainsi que la possibilité de combinaison de thérapie ciblées sur lignées cellulaires in vitro. Nous avons anamysé rétrospectivement 239 patients âgés de 10 ans ou plus, atteints de rhabdomyosarcome au MD Anderson Cancer Center entre 1957 et 2003 et leur statut fusionnel pour PAX-FOXO1 par hybridation in situ en fluorescence. Trois lignées cellulaire de sarcome à petites cellules ont été soumises à des combinaisons de thérapies ciblées avec analyse de la viabilité. Les patients de plus de 50 ans avaient une survie globale à 5 ans de 13 % (médiane de survi à 1.7 ans) en dépit d'une maladie localisée. Approximativement 13 % des patients métastasiques de moins de 50 ans ont eu une survie prolongée de plus de 15 ans. L'utilisation d'une stratégie thérapeutique triple, intégrant chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie était signifcativement associée à une survie prolongée. Auniveau molécualire, la présence du transcrit de fusio PAX3/7-FOXO1 était significativement liée à un risque accru de maladie métastatique. L'étude in vitro de thérapies ciblées a permis d'identifier la combinaison du vorinostat plus le 17DMAG associée à la doxorubicine comme ayant une meilleure efficacité. La prise en charge du rhabdomyosarcome de l'adolescent et de l'adulte semble souffrir d'une approche moins agressive comparée au rhabdomyosarcome pédiatrique. De plus, des combianaisons de thérapies ciblées peuvent être intégrées aux protocoles de chimiothérapies standards.

Rhabdomyosarcoma is a rare entity adult patient with unfavourable outcome. This work describes the clinical and molecular specificities of adolescent and adult type of rhabdomyosarcoma and investigates the optimal integration of targetd therapy combinations on small cell sarcoma cell lines in vitro. We retrospectively analyzed 239 patients, 10 years of age and greater, diagonsed withrhabdomyosarcoma at MD Anderson Cancer Center from 1957 trough 2003 and their PAX-FOXO1 fusion gene status by fluorescence in situ hybridization on tissues microarray. Three samll cell sarcoma cell lines were exposed to targetd agent combinations. PAtient with metastatic rhabdomyosarcoma were found to have a 18 % survival rate at 5 years from diagnosis with an 12 %survival past 15 years. This outcome was even poorer for patients over 50 of age, even with localized disease. Younger patients were more likely to receive multidisciplinary therapy than their older counterparts. The presence of PAX-FOXO1 tranlocation was significantly associated with a higher frequency of metastatic disease. The four agents with the exception of abacavir synergized two by two with each other in vitro but the triple combinations did not perform beter than the bitherapies. The dual therapies vorinostat 5HDAC inhibitor) plus 17-DMAG (Hsp90 inhibitor) added with doxorubicin achvied better results than dual or triple therapies. Adult patient with rhabdomyosarcoma present similar molecular and clinical characteristics compared pediatric patients but outcome decrease with age partly du to a less multimodal management. Moreover targeted combinations should be integrated to chemotherapy backbone.