Nanosondes AGuIX® pour le théragnostic : étude des marquages par des radionucléides et émetteurs pour de la thérapie photodynamique (PDT)

AGuIX® nanoprobes for theranostic applications : study of radiolabelling and photodynamic therapy (PDT) emitter

• Auteur / Autrice : Charles Truillet
• Direction : Olivier Tillement, François Lux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/12/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Lumière Matière
• Jury : Président / Présidente : Rodolphe Antoine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Penelope Bouziotis, Muriel Barberi-Heyob, Pascal Perriat, Gilles Lemercier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rodolphe Antoine, Maria José Blanco Prieto, Loïc Charbonnière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photochimiothérapie

Scintigraphie

Luminescence

Spectroscopie en phase gazeuse

Thérapeutique

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Imagerie

Thérapie

Scintillation

Luminescence

Scintigraphie

PDT

Synthèse

Nanoparticles

Imaging

Therapy

Scintillation

Luminescence

Scintigraphy

PDT

Synthesis

Résumé

Depuis une vingtaine d'années, la recherche dans le domaine des nanoobjets pour de l'imagerie et de la thérapie devient de plus en plus importante. En effet, les nanoparticules présentent de nombreux avantages par rapport aux composés moléculaires : leur temps de résidence dans le système sanguin est plus long ; la nanoparticule peut contenir une grande quantité de molécules actives ; les nanoparticules peuvent contenir plusieurs fonctionnalités grâce à leur multimodalité ; et elles peuvent s'accumuler dans les zones cibles grâce à un ciblage passif ou actif. Dans ce cadre, nous proposons une nouvelle structure hybride AGuIX® de taille inférieure à 5 nm, constituée d'une matrice de polysiloxane à la surface de laquelle sont greffés des complexes de gadolinium et des ligands libres. Ces nanoparticules ont été développées pour des applications en imagerie (IRM, scintigraphie, fluorescence) ainsi que des applications en thérapie (radiothérapie). Le but de la thèse consiste d'une part à maîtriser le mécanisme de synthèse, caractériser les nanoparticules par le développement de techniques originales et enfin à exploiter les propriétés multimodales de la nanoparticule afin de proposer plusieurs solutions en imagerie et en thérapie. Les tests biologiques montrent un fort potentiel des nanoparticules pour des applications biologiques. Dans un premier temps, les nanoparticules ont été couplées à des photosensibilisateurs afin d'induire un autre mode de thérapie : la PDT. Ce couplage a permis de travailler sur les mécanismes physiques opérant dans ce modèle. Afin de proposer une dualité en imagerie, les particules AGuIX® ont été marquées par différents isotopes radioactifs. Pour cela, la nanoparticule a été modifiée par l'ajout de ligands spécifiques complexant certains isotopes. Cette étude a abouti également sur le recherche d'un autre mode de thérapie possible avec les AGuIX® : la curie thérapie

Nanoparticles research has become one of the most promising way for biological applications. They present alternative solutions to the traditional diagnostic and therapeutic methods thanks to (i) their appropriate size and surface which can enhance circulation time in the blood, (ii) their large compartments able to contain considerable amounts of imaging or drugs agents, (iii) their multimodality which makes them potential multifunctional nanoplatforms for both diagnosis and therapy (theranostic), (iv) their capacity to target disease by their appropriate size and surface of by specific targeting moieties grafted on their surface. We propose a new sub-5 nanometer nanoparticles multimodal nanoparticle (called AGuIX®), composed of a polysiloxane network surrounded by gadolinium chelates and free chelates. They have previously demonstrated their efficiency for multimodal imaging and theranostic applications, especially MRI, scintigraphy and fluorescence imaging and radiotherapy. The aim of the thesis was to characterize the synthesis and the nanoparticles in order then to explore the multi-possibilities of therapy and imaging of these nanoparticles AGuIX®. Original characterizations technics were developed. The intrinsic measured properties of AGuIX® solutions fulfill the conditions for potential clinical applications, a wide series of biological tests have been performed. Then first, the coupling of the AGuIX® with another therapy method was explored: PDT effect with photosensitizers grafting on the surface of the nanoparticles. A good understanding of the mechanism was studied. The multimodality of imaging was tested by the labeling with radioactive elements on the surface of the nanoparticles. It was necessary to use a specific ligand in order to obtain high labeling yield. The coupling MRI/scintigraphy is one of the major field in order to have an imaging agent with high resolution and high sensitivity. This study was the opportunities to try to couple another therapy technic: brachytherapy