Thèse soutenue

Legionella pneumophila et macrolides : de l’antibiogramme à la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance
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Auteur / Autrice : Ghislaine Descours
Direction : Sophie JarraudChristophe Ginevra
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bactériologie
Date : Soutenance le 20/12/2013
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
Jury : Président / Présidente : Max Maurin
Examinateurs / Examinatrices : Sophie Jarraud, Christophe Ginevra, Jérôme Étienne
Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Bébéar, Jean-Ralph Zahar

Résumé

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Les macrolides sont recommandés seuls ou en association dans le traitement des légionelloses. Cependant, malgré une antibiothérapie adaptée et l'absence de souches résistantes décrites, des échecs thérapeutiques sont régulièrement observés. L'isolement de souches de Legionella à partir de prélèvements respiratoires est indispensable à la réalisation d'antibiogrammes mais il n'est obtenu que dans 24% des cas en France. Au cours de ce travail, nous avons tout d'abord amélioré le rendement d'isolement des souches cliniques, notamment par des techniques de co-culture amibienne, avant de nous intéresser aux mécanismes pouvant expliquer les échecs thérapeutiques (antagonisme entre antibiotiques, sélection de résistance). Nous avons pu montrer, dans un modèle de croissance intracellulaire de Legionella pneumophila, une absence d'antagonisme entre macrolides et fluoroquinolones ou rifampicine invalidant la première hypothèse. Nous avons ensuite généré des lignées de mutants hautement résistants aux macrolides. Nous avons mis en évidence des mutations dans les gènes codant les protéines ribosomales L4 et L22 associées à un faible niveau de résistance. Des mutations dans les gènes codant l'ARN ribosomal 23S étaient associées à un niveau plus élevé de résistance, dépendant de la nature de la mutation et du nombre de copies du gène mutées. La facilité d'obtention de mutants résistants aux macrolides in vitro suggère une potentielle acquisition de résistance in vivo au décours de l'antibiothérapie et justifie une recherche systématique de cette résistance dans les prélèvements cliniques