Synthèse et radiomarquage de ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6 et 5-HT7 pour la tomographie par émission de positons

Synthesis and radiolabeling of 5-HT6 and 5-HT7 serotoninergic receptor ligands for Positron Emission Tomography

• Auteur / Autrice : Julie Colomb
• Direction : Thierry Billard, Luc Zimmer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 18/10/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Peter Goekjian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Lebreton, Véronique Gouverneur
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Lebreton, André Luxen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sérotonine

Quinoléine

Synthèse organique

Tomographie par émission

Mots clés libres

Tomographie par émission de positon

Synthèse organique

Quinoline

Pyrrolidine

Radiomarquage

Fluor 18

Sérotonine

5-HT6

Positron emission tomography

Organic synthesis

Quinoline

Pyrrolidine

Radiolabeling

Fluorine 18

Serotonin

5-HT6

Résumé

Le développement de radiotraceurs (18F) des récepteurs de la sérotonine 5-HT6 et 5-HT7 pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) permettrait d'étudier la fonction et l'implication de ces récepteurs dans des maladies neurodégénératives telles que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. A partir des structures et pharmacophores déjà décrits dans la littérature, nous nous sommes orientés vers des dérivés pyrrolidiniques pour les récepteurs 5-HT7 et quinolines pour les récepteurs 5-HT6. 7 radioligands des récepteurs 5-HT7 marqués au fluor 18 ont pu être étudiés par autoradiographie et imagerie μTEP sur le rat et ont montrés des fixations intéressantes, mais avec une sélectivité moyenne du récepteur. 16 ligands du récepteur 5-HT6 ont été synthétisés et 4 d'entre eux ont été radiomarqués afin d'identifier le 2FNQ1P comme radioligand sélectif vis-à-vis du récepteur 5-HT2A (principal récepteur en compétition). Les premières images TEP réalisées sur le chat ont montrées un marquage sélectif dans les zones cérébrales riches en 5-HT6. La poursuite des études biologiques menées en collaboration avec le CERMEP – Imagerie du vivant permettront d'approfondir les caractéristiques de ces nouveaux radioligands synthétisés

Development of fluorine 18 labeled radiotracer of 5-HT6 and 5-HT7 receptors for PET imaging (positron emission tomography) allows the study of those receptors in various neurodegenerative diseases such as schizophrenia and Alzheimer disease. Description of structures and pharmacophores in literature led to pyrrolidine derivatives for 5-HT7 receptors and quinolones for 5-HT6. After their synthesis, 7 radioligands of 5-HT7 receptors have been studied by autoradiography and μPET. These radioligands have shown interesting binding on rat, with more or less selectivity for the receptor. 14 ligands of 5-HT6 receptors have been synthesized and 4 have been radiolabeled to select 2FNQ1P as a selective radioligand toward 5-HT2A. First PET images on cat have shown a selective binding in 5- HT6 rich area in brain. Pursue of biological studies, in collaboration with CERMEP – Imagerie du vivant will give more information on those new radioligands